阿尔茨海默病血液类生物标志物临床应用价值的Meta分析

发布时间：2022-02-11 21:02

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种进行性的不可逆神经退行性疾病,是全球前十大致死因素之一。生物标志物在AD的诊断、预防、治疗及药物研发等方面均具有重要意义。目前,已有多种脑脊液和影像学生物标志物纳入AD诊断标准。然而,患者对脑脊液采集接收度较低且腰椎穿刺具有一定的侵袭性,而影像学生物标志物检测价格极其昂贵,因此它们并非理想的AD生物标志物。血液类生物标志物因其采样简单且价格低廉等优点越来越受到研究者们的关注。至今,已有大量文献报道了AD血液类生物标志物。但是这些研究得出的结论存在显著差异。因此,本论文将已报道的AD血液类主要生物标志物进行Meta分析。首先,本论文利用PubMed与Web of Science两个数据库,检索以下14种AD血液类生物标志物:Aβ40、Aβ42、Aβ42/Aβ40、Aβ40/Aβ42、P-tau、T-tau、NFL、NSE、VLP-1、Neurogranin、HFABP、YKL-40、MCP-1、sTREM2等。检索策略为{“blood或serum或plasma”}和“Aβ40或Aβ42或Aβ42/Aβ40或Aβ40/Aβ4... 

【文章来源】：吉林大学吉林省211工程院校985工程院校教育部直属院校

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010年中国不同年龄人群AD与痴呆的患病率[13]

第1章前言3神经原纤维缠结、神经元丢失、突触改变、神经元颗粒空泡以及胶质细胞激活等[14]。其中，由β淀粉样蛋白（Amyloidbeta，Aβ）组成的老年斑以及由磷酸化tau蛋白（Phosphorylatedtau，P-tau）组成的胞内神经原纤维缠结是AD的主要神经病理学特征（见图1.2）[15]。目前已有多种发病机制假说试图解释这些改变，包括Aβ淀粉样蛋白级联假说、tau蛋白假说、炎症假说以及其他机制如神经血管受损学说、氧化应激和线粒体功能障碍等。图1.2AD患者大脑皮层的斑块（Plaques）与缠结（Tangles）[15]斑块是由营养不良性神经轴突、反应性星形胶质细胞和小胶质细胞包围的Aβ细胞外沉积物，而缠结是由微管相关蛋白tau的超磷酸化形式组成的细胞内聚集体。1.2.1β淀粉样蛋白级联假说Aβ是由APP经β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有39～43个氨基酸的多肽（见图1.3）。它可由多种细胞产生，循环于血液、脑脊液和脑间质液中，大多与伴侣蛋白分子结合，少数以游离状态存在。人体内Aβ最常见的类型是Aβ40和Aβ42。Aβ42由于疏水性强更易聚集，并且具有更强的神经毒性，从而形成Aβ沉积的核心，引发神经毒性作用。

第1章前言4图1.3APP降解流程图[16]α-secretase：α-分泌酶，β-secretase：β-分泌酶，γ-secretase：γ-分泌酶。β淀粉样蛋白级联假说认为大脑中Aβ的产生与清除之间的失衡是引发阿尔茨海默病的主要原因。家族性AD中Aβ的产量增加，而散发性AD中Aβ的清除下降。Aβ寡聚体会直接抑制海马长期增强并损害突触，聚集沉淀的Aβ会引起炎症反应和氧化应激，这些过程损害神经元和突触功能，最终导致神经递质紊乱和认知功能障碍。在该假说中，由磷酸化tau蛋白组成的神经原纤维缠结被认为是下游事件，也会促进神经元功能障碍和认知症状[17-19]（见图1.4）。相关证据包括：所有与家族性AD有关的基因突变如Aβ产生的底物（APP）和关键酶（PSEN1、PSEN2）的基因均能增加Aβ的表达增多及沉积的发生[20]；AD病人脑内Aβ42清除能力下降，而脑脊液Aβ水平较正常人低，示Aβ可在脑组织内发生沉积[21]；唐氏综合症患者拥有额外的APP基因，他们在生命的早期就会形成Aβ斑块，并且发现在患有家族性AD的家庭中APP位点重复存在[22]；AD转基因动物的出现证实了过量表达Aβ及其发生聚集沉淀形成老年斑与认知能力下降存在因果关系，并能够诱导由P-tau蛋白组成的神经元纤维缠结的形成[23]。


本文编号：3620944