Wnt信号通路相关基因多态性及基因间交互作用与汉族儿童孤独症的关联研究

发布时间：2017-06-28 06:23

  本文关键词：Wnt信号通路相关基因多态性及基因间交互作用与汉族儿童孤独症的关联研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：背景 孤独症是一种神经发育障碍性疾病,Wnt信号通路与神经发育和突触形成密切相关,且该通路上的多个基因被证实与孤独症相关。因此,我们推测,Wnt信号通路异常可能在孤独症的发病机制中具有一定作用。 目的 1.探讨Wnt信号通路相关基因(Wnt2、APC、DISC1、En2基因)的多态性与汉族儿童孤独症易感性的关联； 2.探讨Wnt信号通路相关基因间的交互作用与汉族儿童孤独症的关联。 方法 1.采用Illumina HumanHap CNV370-Duo芯片对278个孤独障碍核心家系(患者及其父母)、157例孤独障碍患者和97名正常对照进行全基因组SNP分型,另外338名正常对照的相应数据来源于中南大学医学遗传学国家重点实验室遗传资源库,从中选取Wnt信号通路4个基因(Wnt2、APC、DISC1、En2基因)76个SNPs的分型数据,进行数据筛选,采用Haploview4.2软件对每个基因进行单位点的病例-对照关联分析和以核心家系为基础的传递不平衡检验,并分别构建单体型,进行单体型的病例-对照关联分析和传递不平衡检验。 2.利用多因子降维分析方法对孤独症患者Wnt信号通路相关基因间的交互作用进行分析,剔除不符合Hardy-Weiberg平衡和最小等位基因频率0.05的位点,以及基因分型缺失率1%的个体,共有870例研究对象的65个SNP位点进入本部分的分析。具有最大交叉验证一致性、最大检验准确度且置换检验结果具有显著性的组合,将被选择作为基因间交互作用的最佳模型。 结果 1.Wnt2基因： (1)病例-对照关联分析：6个SNPs(rs887574、rs2896218、rs4727847、s10487362、 rs6947329、rs2239956)进入分析,6个位点的等位基因频率及单体型频率在孤独症组和对照组之间的分布差异均无统计学意义(P0.05)； (2)传递不平衡检验：5个SNPs (rs2896218、rs4727847、rs10487362、rs6947329、 rs2239956)进入分析,5个位点及单体型均未检到不平衡传递(P0.05)。 2.APC基因： (1)病例-对照关联分析：4个SNPs (rs2431512、rs454886、rs2546110、rs411356)进入分析,4个位点的等位基因频率在孤独症组和对照组之间的分布差异无统计学意义(P0.05), rs2431512-rs454886-rs2546110-rs411356构建的单体型AAGA频率在两组间的分布差异具有显著性(χ2=4.182,P=0.041)； (2)传递不平衡检验：4个SNPs (rs2431512、rs454886、rs2546110、rs411356)进入分析,4个位点及单体型均未不平衡传递(P0.05)。 3. DISC1基因： (1)病例-对照关联分析：54个SNPs进入分析,5个位点(rs4658939, rs2793093, rs10495309, rs11122362, rs1073179)的等位基因频率,以及4个单体型(rs4658939-rs2793093-rs10495309构建的单体型GGG和AAG,rs9432040-rs2356606-rs11122362构建的单体型GAA, rs9431714-rs1073179构建的单体型GG)频率在孤独症组和对照组间的分布差异有统计学意义(χ2值分别为4.704、4.915、5.568、4.043、5.183、5.315、4.467、4.043、5.183,P值分别为0.030、0.027、0.018、0.044、0.023、0.021、0.035、0.044、0.023)： (2)传递不平衡检验：56个SNPs进入分析,rs4658945位点的等位基因A和rs11122362位点的等位基因G,以及4个单体型(rs10495310-rs4658945构建的单体型AG, rs9432040-rs2356606-rs11122362构建的单体型GAA, rs9431714-rs1073179构建的单体型GA, rs821613-rs821639-rs16856189构建的单体型GAG)优先传递,存在显著性差异(χ2值分别为4.445、5.400、3.973、5.126、5.041、4.184,P值分别为0.035、0.020、0.046、0.024、0.025、0.041)。 4.En2基因： (1)病例-关联分析：1个SNP (rs1861958)进入分析,rs1861958的等位基因频率在孤独症组和对照组之间的分布差异无统计学意义(P0.05)； (2)传递不平衡检验：1个SNP (rs1861958)进入分析,rs1861958未检出不平衡传递(P0.05)。 5.MDR分析结果显示APC基因的rs2431512位点和DISC1基因的rs2793102位点组成的两位点组合是Wnt信号通路基因的最佳交互作用模型,具有最大的交叉验证一致性(4/10)和检验准确度(0.4846)。 结论 1. DISCI基因rs11122362位点及rs9432040-rs2356606-rs11122362构建的单体型GAA与孤独症存在关联,支持DISCI基因与中国汉族儿童孤独症的易感性相关；不支持Wnt2、APC、En2基因单核苷酸多态性与汉族儿童孤独症存在关联。 2.APC基因和DISCI基因可能在汉族儿童孤独症的发病中存在交互作用。
【关键词】：孤独症 Wnt信号通路 基因 多态性 关联分析 基因间交互作用
【学位授予单位】：新乡医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R749.94
【目录】：

• 摘要5-8
• Abstract8-12
• 前言12-18
• 1.孤独症简介12
• 2.孤独症与Wnt信号通路12-16
• 3.本研究实验流程16-18
• 第一部分 Wnt信号通路相关基因多态性与汉族儿童孤独症的关联分析18-52
• 1. 材料与方法18-26
• 2. 结果26-47
• 3. 讨论47-52
• 第二部分 Wnt信号通路相关基因间的交互作用与汉族儿童孤独症的关联研究52-58
• 1. 材料与方法52-55
• 2. 结果55
• 3. 讨论55-58
• 小结58-59
• 参考文献59-63
• 综述：孤独症遗传学研究进展63-72
• 参考文献68-72
• 附录72-73
• 攻读学位期间发表文章情况73-74
• 致谢74-75
• 个人简历75-76
• 附件76

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 郭荣;天津市5000名0～6岁儿童中儿童孤独症的流行病学调查[J];中国临床康复;2004年06期

2 刘靖;杨晓玲;贾美香;曲成毅;施继良;刘钢;王晓华;邵翠霞;;2004年北京市2-6岁儿童广泛性发育障碍的现况调查[J];中国心理卫生杂志;2007年05期

  本文关键词：Wnt信号通路相关基因多态性及基因间交互作用与汉族儿童孤独症的关联研究，，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：492858