伏隔核区D-丝氨酸调节可卡因成瘾行为
本文关键词：伏隔核区D-丝氨酸调节可卡因成瘾行为
【摘要】：目的:药物成瘾是一种以强迫性觅药、不顾不良后果的用药行为为特征的持续性精神疾病。然而,药物成瘾的具体机制尚不明确。本研究为探索行为敏化后伏隔核区D-丝氨酸浓度变化以及D-丝氨酸对成瘾行为影响及机制。方法:通过连续腹腔注射不同浓度可卡因(5,15,25mg/kg)6天,然后在戒断14天后,给予SD大鼠可卡因(15mg/kg)强化建立行为敏化模型。利用高液相色谱分析技术观察行为敏化鼠伏隔核区D-丝氨酸浓度变化;在强化前1小时腹腔注射D-丝氨酸(10,30,100mg/kg)或伏隔核注射D-丝氨酸(2,5μg/侧),观察其对行为敏化的影响。利用Western blot技术观察行为敏化后SR、DAAO、CREB、ERK、CAMKII表达变化;通过电生理方法探索正常鼠及行为敏化鼠D-丝氨酸调节NMDAR-LTD的机制。结果:本研究发现,行为敏化后伏隔核区D-丝氨酸浓度降低[单因素方差分析;F(3,20)=40.64;P㩳0.01],行为敏化后伏隔核区D-氨酸合成酶SR表达下降[单因素方差分析;F(3,20)=23.18;P㩳0.01],而伏隔核区D-丝氨酸降解酶DAAO表达上升[单因素方差分析;F(3,20)=25.44;P㩳0.01]。腹腔和伏隔核微量注射不同浓度D-丝氨酸减少行为敏化呈剂量依赖性[单因素方差分析;分别为F(3,44)=33.65,P0.01;F(3,20)=13.25,P0.01]。Western blot显示行为敏化后CREB和ERK磷酸化水平均升高(P㩳0.05),但CAMKII磷酸化水平无统计学差异(P㧐0.05);电生理发现D-丝氨酸是NMDAR-LTD的必需分子,且以钟形浓度依赖的方式调节NMDAR-LTD,行为敏化后伏隔核区NMDAR-LTD受损。结论:行为敏化后伏隔核D-丝氨酸浓度降低可能与关键酶的表达变化有关;外源性D-丝氨酸可以减少行为敏化形成,因此,D-丝氨酸可能是一种治疗可卡因成瘾的有效药物;伏隔核ERK-CREB-Fos信号通路参与行为敏化的调节;可卡因成瘾鼠伏隔核区NMDAR-LTD受损且D-丝氨酸能逆转其损伤。
【关键词】：伏隔核 D-丝氨酸 行为敏化 可卡因
【学位授予单位】：南昌大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R749.61
【目录】：
- 摘要3-4
- ABSTRACT4-8
- 中英缩略词表8-9
- 第1章 前言9-12
- 第2章 材料与方法12-16
- 2.1 实验动物12
- 2.2 主要药品和试剂12-13
- 2.3 自配试剂13-14
- 2.4 主要仪器14-16
- 第3章 实验方法16-23
- 3.1 不同浓度的可卡因建立的行为敏化模型鼠伏隔核D-丝氨酸浓度及SR、DAAO的表达变化16-19
- 3.1.1 实验分组16
- 3.1.2 采用HPLC技术测定伏隔核区D-丝氨酸浓度16-17
- 3.1.3 采用Western blot技术观察伏隔核区丝氨酸消旋酶及D-氨基酸氧化酶表达变化17-19
- 3.2 腹腔注射不同浓度外源性D-丝氨酸对SD大鼠行为敏化的影响19
- 3.3 伏隔核区微量注射外源性D-丝氨酸及阻断剂对大鼠行为敏化的影响·1119-20
- 3.4 行为敏化及补充D-丝氨酸对伏隔核区CREB、ERK、CAMKII蛋白的影响20
- 3.5 伏隔核D-丝氨酸在NMDA受体依赖的LTD及行为敏化鼠中的作用的电生理机制20-22
- 3.6 统计分析22-23
- 第4章 实验结果23-35
- 4.1 行为敏化后SD鼠伏隔核区D-丝氨酸浓度降低，SR表达下降，，DAAO表达上调23-25
- 4.2 腹腔注射外源性D-丝氨酸可减少行为敏化并呈剂量依赖性25-26
- 4.3 伏隔核区微量注射外源性D-丝氨酸可以减少行为敏化26-28
- 4.4 D-丝氨酸通过抑制ERK-CREB-Fos通路的激活而产生抗行为敏化作用28-29
- 4.5 伏隔核区D-丝氨酸在LTD、NMDA受体依赖的LTD及行为敏化鼠中的作用29-35
- 4.5.1 外源性D-丝氨酸以钟形浓度依赖的方式调节LTD29-31
- 4.5.2 内源性D-丝氨酸是激活伏隔核区NMDA受体依赖性LTD必需的分子31-32
- 4.5.3 可卡因成瘾鼠伏隔核区NMDA受体依赖性LTD受损且D-丝氨酸能逆转其损害32-35
- 第5章 讨论35-39
- 5.1 关于行为敏化后伏隔核D-丝氨酸浓度降低的讨论35
- 5.2 关于外源性D-丝氨酸抗行为敏化的讨论35-36
- 5.3 关于ERK-CREB-Fos通路与行为敏化的讨论36
- 5.4 关于NMDAR-LTD与行为敏化的讨论36-39
- 第6章 结论39-40
- 致谢40-41
- 参考文献41-44
- 攻读学位期间的研究成果44-45
- 综述45-51
- 参考文献49-51
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