近红外荧光分子探针设计合成研究：Aβ斑块成像的应用

发布时间：2017-08-29 10:31

  本文关键词：近红外荧光分子探针设计合成研究：Aβ斑块成像的应用

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【摘要】：阿尔茨海默症是一种退行性脑神经系统疾病,属于最常见的老年痴呆症的一种。它的临床表现分为社交能力障碍、记忆力逐渐减退、认知功能减弱、思考理解行为衰退、视空间功能以及日常自理能力丧失、性格淡漠孤僻等等一些症状,晚期患者可危及生命。由于AD发病隐蔽性强,病程缓慢,逐渐发展且不可逆,等根据临床症状可以做出诊断时,往往患者基本已处于中晚期。现有的治疗方案只能起到缓解症状,对于疾病均不能取得明显的治疗疗效和改善作用。如果能尽早发现病症,及时治疗,能起到事半功倍的作用,所以AD的早期诊断对治疗阿尔茨海默症极为关键。近红外荧光(NIRF)分子探针由于它的安全性,准确性,具有灵敏度高和成本低等优点的,并能用于早期的诊断。因此,近几年研发新型的近红外荧光探针分子受到很多人的关注。目前,经文献报道的NIRF分子探针有十几种,但还未见在临床中使用。本文设计和合成了一系列新型吩噻嗪衍生物和苯并噻唑类衍生物,首先进行荧光性质评价,其中包括化合物吸收光谱的激发和发射波长,荧光量子产率和荧光强度倍增等。筛选且优化得到近红外荧光分子探针。而后,进一步研究这类分子对Aβ聚集体的亲合力能力以及对Ap聚集体的抑制能力。寻求发现即能用于治疗阿尔茨海默症又能起诊断作用的近红外荧光分子探针。其目的用于跟踪阿尔茨海默症病人的治疗。结果显示吩噻嗪类衍生物达到了预期的目标,大部分化合物的发射波长都在650-700 nm范围内,符合近红外分子探针的检测的“生物窗”。部分化合物和Aβ自聚集体有很强的亲和能力,如化合物6a1与Ap自聚集体的结合常数Kd仅为7.5 nM。化合物与Aβ自聚集结合后的荧光量子产率大幅度增加,如9a2,达到66.4%。同时大部分化合物还对Aβ1-42的自聚集具有较好的抑制作用,除化合物12b之外,它们的抑制作用都比对照物姜黄素要强,尤其是化合物12a的抑制率达84.9%,是姜黄素的2倍以上。因而这些化合物很有可能既能作为分子探针用于早期疾病的检测也能用于治疗阿尔茨海默症。然而,苯并噻唑类衍生物,目前合成的化合物还未达到预期的目标,这一系列化合物的优化工作仍在实验室中进行。
【关键词】：分子探针 近红外荧光 Aβ自聚集 抑制剂
【学位授予单位】：广东工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R749.16;O657.3
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-13
• 第一章 绪论13-28
• 1.1 阿尔茨海默症的概述14-17
• 1.1.1 阿尔茨海默证的发展现状14-15
• 1.1.2 阿尔茨海默症的发病机理15
• 1.1.3 Aβ假说及研究现状15-16
• 1.1.4 胆碱假说及研究现状16-17
• 1.2 阿尔茨海默病的诊断17-19
• 1.2.1 早期神经心理学诊断17-18
• 1.2.2 神经病理学诊断18
• 1.2.3 结构性神经影像学诊断18
• 1.2.4 功能性神经影像学诊断18-19
• 1.3 功能性神经影像学分子探针的研究进展19-26
• 1.3.1 MRI分子探针在阿尔茨海默病早期诊断的研究进展19-20
• 1.3.2 PET和SPECT探针在阿尔茨海默病早期诊断的研究进展20-22
• 1.3.3 近红外荧光探针(NIRF)在阿尔茨海默病早期诊断的研究进展22-26
• 1.4 本课题的研究内容与意义26-27
• 1.4.1 本课题的研究内容26
• 1.4.2 本课题的意义26-27
• 1.5 本章小结27-28
• 第二章 吩噻嗪类衍生物设计、合成及生物学评价28-55
• 2.1 目标化合物的设计28-33
• 2.1.1 吩噻嗪类衍生物分子的设计28
• 2.1.2 吩噻嗪类衍生物的合成路线设计28-33
• 2.2 实验试剂及仪器33-34
• 2.2.1 实验试剂33-34
• 2.2.2 实验仪器34
• 2.3 试剂的处理与化合物的合成34-47
• 2.3.1 试剂的处理34
• 2.3.2 吩噻嗪类衍生物的合成34-47
• 2.4 吩噻嗪类衍生物的检测47-49
• 2.4.1. 荧光评价方法47-48
• 2.4.2 荧光量子产率48
• 2.4.3 结合试验48
• 2.4.4 β-淀粉样蛋白的自聚集抑制活性测试方法48-49
• 2.5 结果与讨论49-54
• 2.6 本章小结54-55
• 第三章 苯并噻唑类衍生物的设计、合成及及生物学评价55-65
• 3.1 目标化合物的设计55-57
• 3.1.1 苯并噻唑类衍生物分子的设计55
• 3.1.2 苯并噻唑类衍生物的合成路线的设计55-57
• 3.2 实验试剂与仪器57-59
• 3.2.1 实验试剂57-58
• 3.2.2 实验仪器58-59
• 3.3 苯并噻唑类衍生物的合成59-62
• 3.4 苯并噻唑类衍生物检测62-63
• 3.5 结果与讨论63-64
• 3.6 本章小结64-65
• 结论与展望65-67
• 参考文献67-74
• 攻读硕士期间发表的论文74-76
• 附录76-91
• 致谢91

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本文编号：752814