CLU基因多态性与遗忘型轻度认知功能障碍患者神经网络的关联分析

发布时间：2017-09-21 10:27

  本文关键词：CLU基因多态性与遗忘型轻度认知功能障碍患者神经网络的关联分析

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【摘要】：研究背景阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年期痴呆的最常见类型,轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment, MCI)是正常老化与老年期痴呆的过渡阶段,遗忘型MCI (amnestic mild cognitive impairment, aMCI)已被证实为AD的高危人群。随着中国进入老龄化社会,AD患病人数逐年上升,但AD目前发病机理不明,尚无根治措施,已经成为严重的社会公共卫生问题。近年来应用磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)技术寻找AD的影像学特征已经取得显著的进展,遗传因素是已证实为散发性AD的高风险因子,基于临床受试、动物模型、病理学相关研究均提示CLU涉及AD发病过程,CLU相关影像学研究已取得显著的进展。因此,探索CLU基因多态性对aMCI神经网络病理机制的影响可为早期诊断、及时干预、延缓AD的进展提供新的思路。本研究选择aMCI患者和年龄、性别、教育程度相匹配的正常老人为受试对象,采用全面的神经认知量表评估其神经认知功能,对所有受试者进行CLU rs11136000基因多态性检测,继而完成静息态功能磁共振(resting state-functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)扫描。第一章aMCI认知功能评估、CLU基因多态性检测与fMRI扫描本研究共纳入aMCI患者86名,正常对照老人135名。总体介绍aMCI患者与正常对照组知情同意情况、aMCI组与正常对照组入组／排除标准、CLU基因多态性检测、神经心理评估测试、分组标准、fMRI扫描程序及参数等。第二章CLU rs11136000基因多态性与静息状态下aMCI神经网络损害模式关联分析实验一基于局部活性分析目的探索CLU rs11136000基因多态性对静息状态下aMCI患者局部脑区活性的影响。方法对所有影像数据预处理,利用低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)分析方法,探索CLU rs11136000基因多态性对aMCI患者局部脑区活性的影响,运用Post-hoc test分析策略进一步探讨疾病×基因交互作用区域,并结合认知功能情况综合分析。结果(1)疾病的主效应脑区：左侧海马旁回、双侧楔前叶。基因×疾病交互作用脑区：右侧小脑后部、右侧额中回、右侧后扣带回、左侧顶叶/楔前叶。(2)在三个交互作用脑区(右侧后扣带回、左侧顶叶/楔前叶、右侧小脑后部)发现了一致的活性变化趋势,aMCI组内CC基因型携带者代偿激活、aMCI组较HC组CC基因型携带者代偿激活；右侧额中回则得出相反的趋势。(3)左侧顶叶/楔前叶在aMCICC组与信息处理速度呈负相关(P=0.023,r=-0.318),对应HCCC组无显著相性；右侧额中回在aMCICT/TT组与情景记忆呈负相关(P=0.025,r=-0.448),对应HCCT/TT组呈负相关(P=0.049,r=-0.282)。结论CLU rs11136000基因多态性引起aMCI患者局部脑区活性异常,这些脑区涉及默认网络(default mode network, DMN),额顶叶网络(fronto-parietal network, FPN)小脑网络,异常程度与认知功能相关,表明CLU rs11136000基因多态性影响aMCI患者静息态网络,参与aMCI病理过程。实验二基于功能连接分析目的探索CLU rs11136000基因多态性对静息状态下aMCI患者海马功能连接(functional connectivity, FC)的影响方法分别提取左右海马为时间序列为ROI,分析CLU rs11136000基因多态性对aMCI患者海马功能连接的影响,运用Post-hoc test分析策略进一步探讨疾病×基因交互作用区域,并结合认知功能情况综合分析。结果(1)CLU基因主效应：右侧尾状核与左侧海马FC异常,双侧楔叶、右侧额上回/额中回与右侧海马FC异常；疾病主效应：左侧小脑后部/舌回与双侧海马FC异常,右侧额上回/额中回、右侧尾状核与左侧海马FC异常,右侧海马与左侧后扣带回/楔前叶、右侧颞上回、右侧扣带回FC异常。基因×疾病交互作用区：左侧小脑后部、双侧后扣带回/楔前叶、右侧中央后回/中央前回/额中回与右侧海马FC异常,左侧中央前回/中央后回、双侧后扣带回/楔前叶与左侧海马FC异常。(2)①整体方向趋势：海马前部(右侧额上回／额中回)及中部网络(中央后回／中央前回／额中回)FC方向为负(除左侧中央后回／中央前回与左侧海马FC aMCICT/TT组为正)；海马后部网络(双侧后扣带回／楔前叶、左侧小脑后部),其中双侧后扣带回／楔前叶与海马FC除aMCICT/TT组为负向,余组别均为正,左侧小脑后部与之相反。②组内分析：海马前部网络及后部网络aMCI组CC基因型携带者较CT/TT基因型携带者FC增强,在HC组降低(除左侧海马后部网络aMCI组内CC基因型携带者低于CT/TT基因型,HC组内无显著差异)；海马中部网络与其他网络相反。③组间分析：海马前部网络及后部网络：CC基因型携带者中aMCI组FC较HC组强,CT/TT基因型携带者与之相反(除左侧海马后部网络aMCI组较HC组FC强)；海马中部网络与其他网络相反。(3)进一步探索交互作用区发现aMCICC组双侧后扣带回/楔前叶海马FC与情景记忆呈正相关,左侧海马FC(P=0.025, r=0.314),右侧海马FC (P=0.014, r=0.341)右侧额上回/额中回与右侧海马FC在aMCICC组与情景记忆呈负相关(P=0.032,r=-0.300)；左侧小脑后部与右侧海马FC在aMCICC组与信息处理速度呈正相关(P=0.039,r=0.290)；在所有对应HC组无相关性。结论CLU rsl 1136000基因多态性引起aMCI患者海马功能连接网络广泛异常,这些FC涉及DMN、FPN、小脑网络,异常程度与认知功能相关,表明CLU rsl1136000基因多态性对aMCI患者静息态网络选择性损害,参与aMCI病理过程。第三章总结与展望本研究设计特点(1)多维度量表评估：从情节记忆、执行功能、信息处理速度及视空间功能等不同维度评估aMCI认知功能的缺陷；(2)多种影像学分析方法相结合：结合局部脑区活性与功能连接的方法寻找aMCI患者影像学特征；(3)结合遗传因素：本研究以基因-影像-行为为研究模式探讨CLU基因多态性对aMCI患者神经网络的损害模式。本研究的创新之处CLU rs11136000已被证实是AD相关风险基因,目前国际上基于CLU基因多态性与aMCI神经影像的关联分析尚处于起步阶段。本研究利用遗传影像策略同时探讨局部脑区活性与网络连接,可为AD早期诊断提供新的证据。本研究的主要结论(1) CLU-CC基因型选择性破坏aMCI患者局部脑区活性与功能连接,主要涉及FPN、DMN相关脑区。(2) CLU-CC基因型参与aMCI患者情景记忆及信息处理功能损害过程。本研究的局限性(1)本研究选取的aMCI患者横断面研究,使得研究结果不具有广泛的代表性；(2)目前影像技术及分析方法众多,单一序列研究有一定局限性；(3)单基因研究具有一定局限性。将来展望(1)为使结果更具代表性,需进一步纳入各亚型MCI随访研究；(2)结合新的影像学技术及分析方法进一步研究；(3)基于通路水平深入研究；(4)基因组学、蛋白组学、神经电生理技术与神经影像技术等多层面研究相结合。
【关键词】：aMCI CLU 默认网络 额顶网络 小脑 情景记忆 aMCI CLU 海马 功能连接 情景记忆 默认网络 额顶网络 小脑网络
【学位授予单位】：东南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R749.1
【目录】：

• 中文摘要5-9
• 英文摘要9-15
• 缩略词中英文对照表15-17
• 前言17-20
• 文献综述 遗传因素与阿尔茨海默病的关联研究进展——基于胆固醇代谢通路20-29
• 参考文献24-29
• 第一章 aMCI认知功能评估、CLU基因多态性检测与fMRI扫描29-34
• 一、研究对象29-30
• 二、CLU基因多态性检测30
• 三、神经认知功能评估30-33
• 四、fMRI扫描策略33-34
• 第二章 CLU基因多态性与静息状态下aMCI神经网络损害模式关联分析34-51
• 引言34-35
• 实验一 基于局部活性分析35-42
• 一、背景介绍35-36
• 二、材料与方法36-37
• 三、结果37-38
• 四、讨论38-42
• 实验二 基于种子点功能连接分析42-51
• 一、背景介绍42
• 二、材料与方法42-43
• 三、结果43-49
• 四、讨论49-51
• 第三章 总结与展望51-54
• 参考文献54-60
• 发表论文60-61
• 作者简介61-62
• 致谢62

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 邓炎尧;侯德仁;田密;李维;奉夏露;;AD模型小鼠海马和小脑Aβ的沉积与相关miRNAs表达的变化[J];南方医科大学学报;2014年03期

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本文编号：893964