慢性牙周炎严重程度的危险因素及与慢性肾脏疾病的相关性研究

发布时间：2020-06-15 05:39

【摘要】：牙周炎是牙周组织的一种慢性感染性疾病,是口腔两大类主要疾病之一,在世界范围内均有较高的患病率,在我国牙周炎患病率更居于龋病之上,是我国成年人丧失牙齿的首位原因。根据第3次全国口腔流行病学调查结果显示,我国90%的人群有不同程度的牙周病。慢性牙周炎在各年龄组均可发病,但更常见于成年人和老年人,随着我国进入老龄化社会,牙周炎会成为突出的口腔健康问题。慢性牙周炎发生的始动因子是菌斑微生物,但是目前大量研究发现宿主对微生物不恰当的免疫反应是造成牙周组织破坏的主要原因；宿主对感染免疫调控的差异、遗传性状的不同、社会生活行为的变化等直接关系到牙周炎的发生、进展和转归。学者们已通过大量研究确定了部分增加牙周炎患病率的危险因素,那么,这些己知的牙周炎危险因素除了增加牙周炎的患病率、影响其他系统性疾病外,与牙周炎自身严重程度的发展是否有关联呢?这将直接关系到牙周炎发展的进程和治疗转归。之前的大部分国内外研究都专注于发现会提高普通人群牙周炎患病率的危险因素,较少关注对牙周炎患者牙周炎严重程度有影响的危险因素,而对于口腔医师来说,接触更多的往往是已经患有牙周炎而前来就诊的患者,他们最关心的就是己存在的牙周炎能否控制,会不会加重。所以专门针对牙周炎患者这一特殊人群开展的危险因素研究具有重要的意义,此研究结果可提示口腔医生在牙周炎治疗时除了关注口腔内的牙周病损外,还要考虑到患者全身的综合因素。慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)被认为是21世纪人类面临的全球性公共健康问题,其危害仅次于肿瘤和心脏病,已上升为人类第三大“杀手”,关于CKD患病率的流行病学研究在整个医学领域得到高度重视。研究对象已经从慢性肾功能衰竭(chronic renal failure, CRF)或终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)转变为早期CKD以及相关危险因素,反映出学者们对CKD认识的改变和日趋成熟。迄今为止, CKD的流行病学研究多以一般人群为研究对象,也有少部分以CKD的高危人群为对象,如美国针对高血压、糖尿病患者或高血压、糖尿病及肾脏病患者的一级亲属进行有关CKD的研究。有研究结果提示在普通人群中筛查CKD的成本-效益比较差,而在高危人群(高血压、老年)中进行筛查,则成本-效益比较好。目前有关牙周炎和CKD相关性的研究对象均为CKD患者或者是ESRD的患者,而且要么是一些小样本的横断面研究,要么是针对西方白种和黑种人群的独立研究,针对中国慢性牙周炎患者的CKD患病率的权威性流行病学研究基本空白。本课题研究旨在建立慢性牙周炎患者相关资料数据库,从而分析、论证慢性牙周炎的各种危险因素与牙周炎严重程度的关联,并在慢性牙周炎患者的流行病学调查中纳入尿液标本的收集、检测项目,首次报道了牙周炎患者这一特殊人群的白蛋白尿、血尿、肾小球滤过率下降(estimated glomerular filtration rate, eGFR)、CKD的患病率；进而分析、探讨影响慢性牙周炎严重程度的危险因素、慢性牙周炎患者中CKD的危险因素,以及慢性牙周炎严重程度与CKD共同的危险因素。本课题研究内容包括： 1.建立慢性牙周炎患者调查问卷信息库、临床数据库和生物样本库； 2.筛查、分析与牙周炎严重程度有关的危险因素； 3.慢性牙周炎患者中CKD的患病率和危险因素分析； 4.慢性牙周炎严重程度与CKD共同的危险因素。方法本研究选取从2011年3月至2011年8月就诊于广东省口腔医院牙周科的牙周炎患者。共有1392人参加了此次项目,其中收集血标本1382人,尿标本1380人,完成问卷及体检1361人,最终符合纳入标准进入统计分析的有效人数为1268人。研究对象纳入标准：诊断为慢性牙周炎的患者；年龄≥18岁；遵照WHO规定的口腔检查标准,至少一个1/6象限内的功能牙数不少于2颗的慢性牙周炎患者。研究对象排除标准： (1)无牙颌； (2)肝硬化； (3)恶性肿瘤者； (4)一个月内接受过龈下刮治治疗； (5)1个月内接受过抗生素治疗者； (6)6个月内扁桃体或唾液腺有急性化脓性感染。采集问卷调查信息,包括：年龄、性别、籍贯、身高、体重、职业、文化程度、经济状况、烟酒史、高脂饮食习惯、既往高血压、高血脂和糖尿病病史、心脑血管病家族史、肾毒性药物应用情况等、口腔健康情况、口腔卫生习惯现状、对口腔牙周疾病的认识、态度、行为及初级预防知识等。使用Florida探针对所有研究对象全口牙周检查(第三磨牙除外),主要内容包括6个位点(近中颊侧、正中颊侧、远中颊侧、近中舌侧、正中舌侧、远中舌侧)的探诊深度(probing pocket depth, PD)、牙龈退缩(gingival recession, GR)、附着丧失(attachment loss, AL)、探诊出血(bleeding on probe、牙松动度、根分叉病变。实验室检查包括：(1)生化指标：肾功能,随机血糖,血尿酸,血同型半胱氨酸,血脂(甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇high-density lipoprotein cholesterolHDL-C、低密度脂蛋白胆固醇low-density lipoprotein cholesterol LDL-C);(2)肾脏病早期筛查：尿白蛋白／肌酐,血尿,eGFR;(3)炎症因子：C反应蛋白(capsule-reactive protein, CRP),肿瘤坏死因子-a (tumour necrosis factor TNF-a),白介素1β(interleukin-1β, IL-1β),白介素6(interleukin-6, IL-6)。将所有研究对象采用美国牙周病学会疾病控制与预防中心(the Centers for Disease Control and Prevention, the American Academy of Periodontology,CDC/AAP)推荐标准,按照PD值、AL值将其分为3组；按照探诊出血位点数占全口总位点数的比例分为3组；以牙周上皮覆盖面积(periodontal epithelial surface area, PESA)和牙周炎性组织表面积(periodontal inflamed surface area, PISA)中位数平分所有研究对象并进行比较。本研究采用白蛋白尿、eGFR、血尿作为肾脏损伤指标进行CKD患病率调查研究。以中国人校正后简化MDRD公式计算eGFR,按美国肾脏病基金会一肾脏病预后质量指南(NKF-DOQ I)标准,当eGFR60mL/min/1.73m2诊断为肾小球滤过率下降。以在光学显微镜下400倍视野中3个红细胞定义为血尿。尿白蛋白／肌配比值(ACR)在30-299mg／g时为微量白蛋白尿,300mg／g为显性白蛋白尿,微量白蛋白尿和显性白蛋白尿总称为白蛋白尿。结果 1,初步建立了一个慢性牙周炎患者调查问卷信息库、临床数据库和生物样本库；基本资料如下：共包含1268例牙周炎患者的资料及标本。男423例(33.36%),女845例(66.64%),平均年龄54(±10.85)岁,高中以上学历者占73.34%,目前吸烟的有174人,占13.72%。平均胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平分别是5.68±1.09mmol/L、1.95±1.50mmol/L.1.4±0.39mmol/L、3.25±0.88mmol/L。高脂血症人群中高密度脂蛋白≤0.91mmol/L的有108人,占8.52%；胆固醇≥5.20mmol/L的有825人,占65.06%；甘油三酯≥1.70mmol/L的有563人,占44.40%；低密度脂蛋白≥4.14mmol/L的有182人,占14.35%。血清炎性因子CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β浓度的中位数分别是1.02mg/L、1.12ng/L、7.60ng/L、11.32ng/L。在本次研究的牙周炎人群中白蛋白尿、血尿、肾小球滤过率下降(eGFR)以及CKD的患病率在经过年龄、性别的调整后分别为6.70%、10.90%、2.70%、18.20%。 2,慢性牙周炎严重程度的危险因素分析采用单因素方差分析(One-way ANOVA)得出采用美国牙周病学会疾病控制与预防中心推荐标准所分的牙周炎轻、中、重3组与年龄呈正相关(F=14.988,P0.001)；采用卡方检验(χ2检验,Chi-square test)分析得出性别与不同牙周炎严重程度相关,在男性组中,重度牙周炎比例高；在女性组中,中度牙周炎比例高(χ2=17.658,P0.001),受教育程度与牙周炎严重程度无关。中、重度吸烟的人群随着牙周炎严重程度的上升,人群所占比例也随之升高,且有统计学意义(x2=19.628,P0.05)；吸烟组慢性牙周炎人群的血清中4种炎性因子CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α浓度均值全部高于不吸烟组,且其中IL-1的组间差异有统计学意义(t=-2.036,P0.05)。有牙周病家族史、高血脂家族史的患者中,重度牙周炎的总体构成比明显高于轻、中度牙周炎,与无牙周炎家族史的患者明显不同,且差异有统计学意义。BMI、腰臀比、收缩压、舒张压、血清中hs-CRP浓度均与牙周炎严重程度呈正相关,有统计学意义。采用二分类Logistic回归分析(Binary Logistic regression),在调整了性别、受教育程度、收缩压、舒张压等混杂因子后,得出年龄、性别、高血脂家族史仍然是牙周炎严重程度的危险因素。学历为高中以上人群中探诊出血的位点数达到全口总位点数的30%-60%以及60%以上的比例,均低于学历为高中以下人群中这两组人群的构成比,差异有统计学意义(X2=10.545,P=0.005),说明受教育程度与牙龈炎症反应有关联。探诊出血的位点数达到全口总位点数60%以上的受试者,收缩压明显高于出血的位点数达到全口总位点数60%以下者(F=4.081,P=0.017),舒张压与牙龈炎症严重程度呈正相关,差异均有统计学意义(F=5.652,P=0.004)。以PESA的中位数962.5和PISA中位数271.6分为两组后发现,PISA达到其中位数以上(271.6)的受试者舒张压均值高于PISA271.6组的受试者舒张压均值,差异有统计学意义(t=-2.505,P0.012)。同时,PESA达到其中位数以上(962.5)的受试者舒张压均值高于PESA962.5组的受试者舒张压均值,但差异无统计学意义。在Logistic回归分析中调整了多项混杂因子后,发现年龄与PESA呈负相关,舒张压与PISA正相关。在吸烟的牙周炎患者中PESA达到中位数以上的人群所占比例显著高于非吸烟组,差异有统计学意义(χ2=5.995,P=0.014)；在吸烟的受试者中进一步研究发现,吸烟指数为轻、中度的人群中PESA达到中位数以上的人群所占比例高于重度吸烟组。吸烟与PISA的关系与PESA关联结果一致,但是差异无统计学意义。在高甘油三酯血症的人群中(甘油三酯≥1.7mmol/L) PESA达到中位数以上的人数所占比例高于甘油三酯正常组中的比例,结果有统计学意义(χ2=4.373,P0.0,37)。在PISA高于和低于中位数的组中,甘油三酯正常和异常的人数比例相当,差异无统计学意义。 3,慢性牙周炎患者中CKD的患病率和危险因素分析慢性牙周炎人群中肾小球滤过率下降的患病率为2.7%(95%CI1.7～3.7),知晓率为28.1%。高于中国普通人群中肾小球率过滤下降的患病率1.7%(95%CI1.5～1.9),同时也高于华南地区普通人群中肾小球率过滤下降的患病率1.3%(95%CI1.0～1.6)。肾小球滤过率下降的患病率与年龄呈正相关,年龄大于65岁的牙周病患者比小于65岁的牙周病患者更易出现肾小球滤过率的下降(12.9%vs.1.2%,χ2=68.983,P0.001),且有明显的性别差异,男性组患病率明显高于女性(5.9%vs.0.8%,χ2=29.592,P0.001)。在伴有糖尿病、高血压、心血管疾病史、高尿酸血症的牙周炎患者中肾小球滤过率下降的患病率明显高于不伴有这些疾病的牙周炎人群。而且,在伴有糖尿病和高血压的研究人群中,肾小球滤过率下降的患病率是不伴有这两种疾病的牙周炎患者的5倍左右(8.9%vs.1.8%,χ2=22.509,P0.001;7.5%vs.1.4%,χ2=29.581, P0.001)。而且,曾有过CKD病史的牙周炎患者比无此病史的更容易出现肾小球滤过率的下降,比例分别是7%和2%(X2=11.759,P=0.001)。吸烟指数达到重度的牙周炎患者eGFR的患病率达到了不吸烟和轻度吸烟的牙周炎患者的6-8倍(13.1%vs.1.5%、2.1%, Fisher精确概率法检验Fisher's Exact test, P0.001).伴有肾小球滤过率的下降的慢性牙周炎患者收缩压、腰臀比、TNF-α、IL-1的均值高于不伴有肾小球滤过率的下降的患者(P0.001),而高密度脂蛋白的均值低于无肾小球滤过率的下降的患者(P0.005)。Logistic回归分析在调整了性别、年龄、受教育程度、医保、吸烟指数分级、饮酒、糖尿病家庭史、高血压家庭史的水平后,肾小球滤过率降低的危险因素有年龄、男性、重度吸烟。在本研究人群中,微量白蛋白尿检出率为6.0%(95%CI4.7-7.2),巨量白蛋白尿检出率为0.7%(95%CI0.2-0.9)。白蛋白尿的患病率为6.7%(95%CI5.5-8.1),知晓率是16.3%,高于南方地区普通人群的白蛋白尿患病率(6.0%)。白蛋白尿的患病率与年龄呈正相关：在年龄大于65岁组的牙周炎患者中白蛋白尿患病率为15.1%,在小于65岁组为6.8%,两者之间差异具有统计学意义(χ2=11.920,P=0.001)。且存在明显性别差异,女性较男性多发(9%vs.5.2%,x,2=5.687,P=0.017)。伴有白蛋白尿的慢性牙周炎患者的BMI指数、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、收缩压均值高于不伴有白蛋白尿的患者。其中BMI大于等于24的牙周炎患者白蛋白尿发生率比BMI小于24的高2倍(11.0%vs.6.00%,χ2=11.386,P=0.001)。牙周炎患者中,伴有糖尿病、高血压、心血管疾病史、高血脂的,白蛋白尿的患病率均高于不伴有这些疾病史的牙周炎患者(P0.05)。曾有过CKD病史的牙周炎患者比无此病史的有更高的白蛋白尿患病率(12.5%vs.7.2%,χ2=4.545, P=0.033)。Logistic回归分析在调整了年龄、性别、受教育程度、医保、糖尿病、高血压、心脑血管疾病、CKD病史、吸烟指数分级、饮酒、BMI、收缩压、及生化指标中的葡萄糖、胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇、TNF-α混杂因素后,白蛋白尿的危险因素有女性、糖尿病、收缩压、CKD病史。在本研究的受试者中血尿的患病率、知晓率分别为10.9%和15.9%,女性明显多发于男性(14.2%vs.8.7%,P=0.005),高于华南地区普通人群血尿的患病率为3.8%和全国普通人群血尿的患病率3.5%,也高于澳洲人群的血尿患病率(男性2.0%-2.5%,女性3.0%)。受教育程度高的牙周炎患者中血尿的患病率低于受教育程度低的患者(10.3%vs.18%,χ2=11.636,P0.001)。在伴吸烟指数为轻度的牙周炎患者中血尿的患病率高于非吸烟的牙周炎患者(15.2%vs.13.1%,X2=8.994,P0.05)。伴有血尿的慢性牙周炎患者BMI、肌酐、血糖、尿酸的均值低于不伴有血尿的患者,而高密度脂蛋白的均值高于不伴有血尿的患者(P0.05)。有CKD病史的牙周炎患者血尿的患病率同样高于无此病史的牙周炎人群(19.5%vs.11.6%,P=0.01)。在调整了年龄、性别、受教育程度、医保、有无糖尿病、CKD病史、吸烟指数分级、饮酒、BMI、肌酐、白蛋白、生化葡萄糖、尿酸、高密度脂蛋白胆固醇混杂因素后,血尿的危险因素是受教育程度低、CKD病史。但是关于结果中BMI(OR=0.928,95%CI:0.864～0.973)与血尿的关系,在请教肾内专科医师后,仍然原因不明,有待后续实验进一步探讨,目前我们不能就此定义BMI为血尿的保护因素。调整年龄、性别因素后本研究人群CKD的患病率为18.2%(95%CI16.2-20.3),其中第一期患病率为11.6%(95%CI9.9-13.3),第二期3.9%(95%CI2.9-5.0),第三期2.6%(95%CI1.6-3.6),只有一个第四期的患者,无第五期。人群的知晓率为16.2%。随着年龄的增长,牙周炎各年龄组患者的CKD患病率也随之上升,65岁以上组是65岁以下组患病率的2倍(37.4%vs.18.3%,X2=27.706,P0.001),而与受教育程度成反比(18.5%vs.25.7%,X2=8.006,P=0.005),伴有糖尿病、高血压及有CKD病史的牙周炎患者有更高患病率(P0.05),伴有CKD的牙周炎患者年龄、血肌酐、胆固醇以及低密度脂蛋白的均值都高于不伴有CKD的患者(P0.05)。Logistic回归分析发现：在调整了年龄、性别、受教育程度、医保、糖尿病、高血压、心脑血管疾病、CKD病史、肝炎携带者二分类、吸烟指数分级、饮酒、牙周病家族史、收缩压、腰臀比、肌酐、白蛋白、生化_葡萄糖、胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇水平后,男性、肌酐、CKD病史是CKD的危险因素,受教育程度高是其保护因素[OR=0.665,95%CI：0.487-0.909,P=0.01]。在血清超敏C反应蛋白含量≥1.02mg/L的牙周炎患者中白蛋白尿、eGFR、 CKD的发生率分别是超敏C反应蛋白含量1.02mg/L牙周炎患者的1.77倍、2.16倍、1.29倍(P(0.05)；血清IL-1含量≥11.32ng/L的牙周炎患者eGFR下降的发生率是血清IL-1含量11.312ng/L牙周炎患者的2.39倍(x2=5.415,P=0.02)；血清IL-6含量≥7.60ng/L的牙周炎患者eGFR下降的发生率是IL-6含量7.60ng/L牙周炎患者的3.31倍(χ2=9.103,P=0.003)。血清中TNF-a含量≥1.12ng/L的牙周炎患者eGFR患病率是TNF-a1.12ng/L牙周炎患者萨2.33倍(P=0.024)。说明牙周炎患者血清中炎性因子浓度的不同直接影响到CKD的患病率,是重要的介导途径。结论：研究主要结论如下： 1.年龄、性别不仅仅是慢性牙周炎发生的危险因素,还是慢性牙周炎严重程度的危险因素。 2.吸烟指数达到中、重度的慢性牙周炎患者中,重度牙周炎的发生率高于中度、轻度牙周炎(P0.05)。吸烟组慢性牙周炎人群的IL-1β血清浓度全部高于不吸烟组。可能由此介导了吸烟对牙周组织乃至全身其他器官产生的不良后果。 3.有牙周病家族史、高血脂家族史的患者中,重度牙周炎的发生率高于轻、中度牙周炎(P0.05) 4.BMI、腰臀比、收缩压、舒张压、血清中hs-CRP浓度均与牙周炎严重程度呈正相关,舒张压还与牙龈炎症出血程度呈正相关(P0.05)。 5.在调整了混杂因子后,年龄、性别、高血脂家族史仍然是慢性牙周炎严重程度的危险因素。 6.首次调查了慢性牙周炎患者的CKD患病率为18.2%(95%CI16.2%-20.3%),肾小球滤过率下降的患病率为2.7%(95%CI：1.7%-3.7%),微量白蛋白尿检出率为6.0%(95%CI：4.7%-7.2%),巨量白蛋白尿检出率为0.7%(95%CI：0.2%-0.9%),白蛋白尿的患病率为6.7%(95%CI：5.5%-8.1%),血尿的患病率为10.9%(95%CI：9.2%-12.5%),均高于在普通人群中的患病率。 7.年龄、男性、吸烟、腰臀比、收缩压是慢性牙周炎患者发生肾小球滤过率下降和影响牙周炎严重程度的共同危险因素。 8.年龄、BMI、收缩压是牙周炎患者发生白蛋白尿和影响牙周炎严重程度的共同危险因素。 9.吸烟是牙周炎患者发生血尿和影响牙周炎严重程度的共同危险因素。 10.受教育程度低是牙周炎患者发生血尿和影响牙龈炎症出血表现的共同危险因素。 11.慢性牙周炎患者血清中CRP、IL-1、IL-6、TNF-α的浓度与CKD的患病率有关。 12.CKD与慢性牙周炎具有相关性,慢性牙周炎患者是CKD的高危人群,在慢性牙周炎患者中筛查CKD十分必要。本研究的结果说明牙周医学的兴起和发展有助于其他疾病的防治和治疗方案的改进,在整个医学领域被重视的程度会越来越高,口腔医生在进行牙周炎治疗时除了要关注口腔内的牙周病损外,还应该考虑到患者全身的综合因素。今后,本课题组将在本研究结果的基础上进一步开展前瞻性研究、队列流行病学调查或干预性实验研究,希望可以为改进慢性牙周炎和CKD的治疗方法、治疗理念提供有益的研究结果,促进多学科的协同治疗,实现维护口腔健康,提高生命质量的目标。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R781.42;R692

【参考文献】