发热伴血小板减少综合征流行特征及危险因素研究

发布时间：2017-10-17 15:42

  本文关键词：发热伴血小板减少综合征流行特征及危险因素研究

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【摘要】：研究背景发热伴血小板减少综合征(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome, SFTS)是我国在2009年首次发现的新发病毒性传染病,它是以发热伴血小板减少、白细胞减少和多脏器功能损害为主要临床表现的一种传染性疾病,主要发病人群为50岁以上农民,病死率为6.3-30%。该病的病原体是一种新型的布尼亚病毒,最早是由于学杰教授带领的研究组于2009年分离到病毒,该病毒经国际病毒分类委员会统一收录名为SFTS virus (SFTSV)。作为一种新发现的传染性疾病,尽管其病原学、流行病学、危险因素、传播机制及防控措施的研究取得了一定进展,但总体来讲,人们对该病的认识尚处于早期阶段,对该病的流行特征、发生的危险因素及其在人群中的感染状况以及在各年龄组人群中的流行特点尚不十分明确,缺乏全面系统的研究和论述。我国在2011-2014年期间已经有23个省报告了5352例SFTS病例,但我国针对健康人和宿主动物及媒介的研究主要局限于疾病流行区的调查,对非流行区健康人群、宿主动物和媒介的研究少有涉及,对于SFTS发病的危险因素报道亦较少见,特别是尚未见到有关SFTS与人白细胞抗原(HLA)基因关联性的研究报告。山东省是SFTS高发省份之一,报告病例总数居全国第二位,但目前对山东省SFTS流行特征的报道仅局限于部分县、市、区的研究,涉及范围较小,而少经过严格科学设计的、大样本量的专题调查报告。为此,本文开展了以下两个部分的研究,一个是山东省SFTS流行特征的研究,一个是SFTS危险因素的研究。第一部分包括对SFTS流行特征的描述性分析,以及健康人群及潜在宿主动物和媒介的感染状况研究；第二部分通过病例对照研究从环境和遗传基因两个角度探讨了SFTS发生的环境危险因素和遗传基因危险因素。本研究成果有助于深入认识该病发生、发展、流行的规律及发病机制,为预防控制SFTS的发生和流行提供科学依据。研究目的1、分析山东省发热伴血小板减少综合征的三间分布等流行病学特征,了解病例的临床特点和发病因素。2、开展健康人群、潜在宿主和媒介感染调查,分析人群及宿主动物SFTSV感染率,了解潜在的宿主和传染源的种类以及媒介的感染状况,分析人群-媒介-动物的关系。3、探讨疾病发生的环境危险因素和遗传基因危险因素,开展SFTS与HLA基因关联性研究,探讨HLA-A、B、DRB1与SFTS发生的关联性。研究方法1、流行病学特征的描述研究。山东省SFTS病例数据来源于“中国疾病预防控制信息系统”中的“传染病报告信息管理系统”,结合山东省疾病预防控制中心病例流行病学个案调查信息,采用描述流行病学方法对山东省SFTS进行地区、时间以及人群流行病学特征的描述和分析,主要分析指标为发病数、发病率、构成比,并对相关指标进行统计学检验。2、健康人群和潜在宿主动物及媒介的感染状况调查。根据病例发生地区的聚集情况以及山东省的地理状况,选择2个高发县和2个低发或无疫情报告县开展健康人群血清学调查和潜在宿主动物及媒介感染状况的调查,并进行血清抗体差异性比较。3、危险因素研究。一是通过1：3个体匹配病例对照研究,应用多因素回归模型分析SFTS发生的环境危险因素,如养殖动物的种类、蜱叮咬后去除蜱的方法等；二是通过成组比较的病例组和对照组设计,采用PCR-序列特异性寡核苷酸探针方法进行HLA-A、HLA-B、DRB1基因座位检测,计算各等位基因的分布,开展SFTS与HLA基因关联性研究。4、统计分析方法。所有资料利用Microsoft Office Excel 2007和Epi data3.1软件进行数据录入,采用SPSS18.0软件进行统计分析。计数资料采用卡方检验,以P值小于0.05表示差异有统计学意义,多因素模型采用条件Logistic回归分析。等位基因频率分布差异的比较采用χ2检验或者Fisher's精确检验,并采用Woolf's method计算比值比(Odds Ratio, OR)和95%可信区间(confidence intervals, CI),用Bonferroni校正法进行P值校正,若Pc0.05,则认为差异有统计学意义。研究结果1、流行特征研究：(1)山东省2010-2014年共报告SFTS病例1155例,其中死亡142例,病死率为12.29%；5年平均发病率为0.2264/10万,5年平均死亡率为0.02682/10万。在地区分布上,除济宁和菏泽外,其余15市均有病例。病例数居前5位的市依次为烟台、威海、泰安、潍坊和济南,这五市病例数占全省病例总数的80.44%,疫区呈现由东向西蔓延的趋势,病例分布地区从2010年的5市6县33个乡镇77个村,扩展到2014年的15个地市63个县区249个乡镇441个村。时间分布上,各年度病例均呈现明显的季节性,6-7月达到全年高峰。人群分布上,男性575例,女性514例,男女性别比为1.12：1；年龄中位数为60岁,中老年占93.94%,其中55-69岁为高发年龄段,占44.72%。死亡病例年龄均在35岁以上,75.97%的病例为55-79岁；报告病例的85.49%为农民。(2)临床特点调查：病例从发病至入院时间为0-15天,中位数时间5天。所有病例均出现发热症状,以发热为首发症状者占88.30%(234/265)；25.66%的病例伴有淋巴结肿大,85.02%的病例白细胞或者血小板低于正常值,70%-80%的病例谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高。(3)暴露史调查：71.69%的病例发病前两周曾到农田、山上、果园劳作或活动,55.25%病例发病前1个月见过蜱,11.87%的病例有明确的蜱叮咬史,70.78%的病例家中饲养动物,部分病例发现其饲养的动物身上有蜱附着。(2)健康人血清流行病学调查：健康人血清SFTSV特异性总抗体阳性率为1.22%(63/5154)。各县之间抗体阳性率差异具有统计学差异(χ2=51.16,P0.01),高发县(1.66%)显著高于低发县(0.80%),差异具有统计学意义。70岁以上年龄组阳性率最高为1.85%,但各年龄组间抗体阳性率差异无统计学意义(P0.05),男女性别间抗体阳性率差异无统计学意义(0.98%对1.82%,χ2=2.19,P0.05)。高发县男、女性抗体阳性率均高于低发县。除儿童抗体阳性率为零外,农民、学生、工人抗体阳性率分别为1.34%、1.35%和0.37%,差异无统计学意义(χ2=3.74,P0.05)。(3)宿主动物及媒介感染状况研究：动物SFTSV总抗体阳性率为15.65%(359/2294)；羊、牛、犬、猪、鸡血标本SFTSV总抗体阳性率分别为28.45%(103/362)、26.71%(129/483)、9.43%(35/371)、4.15%(31/747)和24.11%(61/253),鸭血标本未检出SFTSV特异性抗体。不同动物间抗体阳性率差异有统计学意义(P0.05)。高发县和低发县比较,高发县动物SFTSV总抗体阳性率明显高于低发县,差异有统计学意义。高发县羊、牛、犬、鸡、猪各种动物中SFTSV总抗体水平普遍高于低发县,且差异具有统计学意义。对1558只蚊子进行SFTSV RNA检测均为阴性；将876只蜱分成61管进行检测,阳性2管,均为莱州采集的未吸血长角血蜱,最小感染率为2.3%。其他县区、其他蜱种未检出SFTSV RNA阳性。2、危险因素研究：(1)1：3匹配病例对照研究结果表明,放养方式饲养犬,发病前1月接触过猫,蜱咬后采取用力拔出的方式取出蜱,田间作业以及住宅周围环境杂草灌木生长这5个危险因素是影响SFTS发病的重要的独立因素。(2) SFTS与HLA基因关联性研究结果表明,病例组A*30基因、B*13基因和单倍型A*30-B*13频率均低于对照组,但差异无统计学意义(Pc0.05)。A*30-B*13-DRB1*07和A*02-B*15-DRB1*04单倍型频率组间差异明显,可能分别与SFTS的抵抗性和易感性相关(Pc=0.0412和0.0001,OR=0.43和5.07)。结论1、山东省SFTS流行特征：山东省SFTS呈地方流行态势,东部、中部和南部山区、丘陵地带是高发地区,北部、西部及西南平原地区是低发地区；分布地区呈逐年扩大趋势,由鲁中山区、鲁东南丘陵逐步向周围县区蔓延。病例数呈现逐年增多趋势,夏季高发：40岁以上中老年农民多发,临床表现不特异,病死率较高。病例周围环境及动物体表捕获蜱中检测到SFTSV,进一步证实蜱作为传播媒介的事实。2、无论是高发县还是低发县,不同年龄、不同职业、不同性别人群均可感染SFTSV,说明人群对SFTS普遍易感；动物中羊和牛抗体阳性率最高,说明这些动物为SFTSV的重要宿主和传染源；高发县区蜱感染率为2.3,低发县区未检测到阳性蜱,由此可见,高发县区SFTS病例多发的主要原因应该和蜱密度以及蜱SFTSV感染率高相关。3、SFTS的发病既与环境危险因素如养殖动物种类、动物饲养方式、蜱叮咬后去除蜱的方法、以及周围环境状况等因素有关,同时,HLA的多态性可能在SFTS发病中起着重要的致病作用或保护作用。意义和创新本研究率先建立了山东省SFTS病例数据库,明确了山东省高发地区、高发人群SFTS的流行病学特征；首次在流行区和非流行区进行了大样本量的健康人群和宿主动物感染状况的比较研究,为制定针对性的防控措施提供了科学依据；首次将疾病发病的环境危险因素和遗传基因危险因素结合起来共同进行研究,率先开展了HLA与SFTS的关联性研究,试图揭示SFTS的易感基因及保护基因,为疾病发病机理研究和疫苗研发建立基础。
【关键词】：发热伴血小板减少综合征 流行特征 健康人 宿主动物 血清学 人类白细胞抗原 关联性
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R510;R181.3
【目录】：

• 中文摘要6-11
• 英文摘要11-17
• 符号说明17-18
• 前言18-28
• 第一部分 发热伴血小板减少综合征流行特征研究28-61
• 研究背景28-30
• 材料与方法30-37
• 结果37-55
• 讨论55-60
• 结论60-61
• 第二部分 发热伴血小板减少综合征危险因素研究61-86
• 背景61-63
• 材料与方法63-68
• 结果68-82
• 讨论82-85
• 结论85-86
• 创新之处和不足86-87
• 参考文献87-96
• 致谢96-97
• 攻读学位期间发表的学术论文97-99
• 附件99-100
• 附录100-110
• 英文论文1110-114
• 英文论文2114-117

【参考文献】

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本文编号：1049675