参附口腔崩解片的制备及质量研究

发布时间：2017-10-11 17:36

  本文关键词：参附口腔崩解片的制备及质量研究

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【摘要】：1目的参附汤是临床常用的经典名方,为峻补阳气、益气固脱之剂,其现代剂型主要为参附注射液。随着参附注射液在临床的广泛使用,其不良反应逐渐增多。本研究在保留原方显著疗效且用药安全的前提下,对参附汤进行剂型改革,以制备出硬度适宜、口感良好、崩解迅速、质量稳定、疗效显著的参附口腔崩解片,为扩大参附汤的临床应用奠定实验基础。2方法与结果2.1参附汤提取工艺的考察以人参皂苷Re得率、乌头碱得率和干浸膏得率作为评价指标,对参附汤三种主要的提取工艺——半仿生提取法、回流提取法和煎煮法进行考察。结果显示,半仿生提取法上述三个指标分别为0.0880%、0.0065%和35.13%；煎煮法分别为0.0790%、0.0044%、35.30%；回流提取法分别为0.1200%、0.0091%、36.75%。由此可见,回流提取法提取物中上述三个指标均最高,故选用回流提取法为药材的提取方法。具体提取参数如下：每方人参20g,黑顺片15g,加入10倍量水提取三次,每次0.5h。该提取方法用时短,操作简便。2.2参附口腔崩解片的制备首先,以体外崩解时间为指标,对崩解剂的种类进行单因素考察,并以体外崩解时间和休止角为指标,对助流剂、润滑剂的种类进行单因素考察。结果显示,崩解剂的最短平均崩解时间方面,CMS-Na为87.2秒,PVPP为16.7秒,L-HPC为80.3秒,CCMC-Na为19.8秒；助流剂微粉硅胶和滑石粉的体外崩解时间均为42秒,休止角分别为34.6°和41.8°；润滑剂硬脂酸镁和PEG6000体外崩解时间分别为96.0秒和29.8秒,休止角分别为37.2°和36.7°。因此,选择PVPP与CCMC-Na作为联合崩解剂,微粉硅胶作为助流剂,PEG6000作为润滑剂。然后,以口腔崩解片的体外崩解时间、粉末休止角作为评价指标,采用正交试验法,对参附口腔崩解片的处方进行优选。最后,以口感和口腔崩解时间为指标,对矫味剂阿斯巴甜的用量进行考察,发现当阿斯巴甜的用量为4%时,即能明显改善口感。最终得到的最佳处方如下：MCC质量分数为36%、PVPP质量分数为4%、CCMC-Na质量分数为5%、微粉硅胶质量分数为1.5%、PEG6000质量分数为0.5%、阿斯巴甜质量分数为4%、主药质量分数为40%。2.3促渗剂的选择为了促进药物口腔黏膜吸收,更好的发挥速效作用,本课题对黏膜促渗剂进行了研究。以月桂氮卓酮、薄荷脑、1,2-丙二醇、p-环状糊精、羟丙基-p-环状糊精、油酸作为筛选对象进行预试验,结果显示,常温下为液态的促渗剂会严重影响片剂的成型性。例如,加入月桂氮卓酮、油酸等液态促渗剂会使物料的粘性增加,湿度增大,流动性大大降低。除此之外,粉末直接压片法对辅料也有更高要求。因此,以常温下为粉末状或固态状的p-环状糊精、羟丙基-p-环状糊精和薄荷脑作为促渗剂的选择对象,进行进一步考察。以牛蛙腹皮代替大型动物的口腔黏膜,建立蛙皮体外黏膜渗透吸收实验模型。以有效成分人参皂苷Re作为评价指标,采用Franz扩散池,以牛蛙腹部皮肤作为渗透屏障考察不同种类、比例的促渗剂对参附口腔崩解片口腔黏膜透过作用的影响。计算不同情况下各时间点人参皂苷Re的Qn,Qn对t(h)按零级动力学方程进行线性回归,所得直线的斜率Jss(μg·cm-2·h-1)即为稳态透过速率常数。结果表明,大多数组别的Jss与空白组比较有显著差(P0.05),可见β-CD、HP-β-CD和薄荷脑这三种促渗剂对人参皂苷Re均有促渗作用,尤其是3%薄荷脑组,ER(增渗倍数)值为2.81,增渗作用最为明显。因此,本实验选用3%的薄荷脑作为参附口腔崩解片的促渗剂。2.4参附口腔崩解片质量研究按照《中国药典》片剂项下质量检查相关规定,本课题对终产品的外观性状、片重差异、硬度、脆碎度、崩解时限进行了检查,并参照参附脱毒胶囊和参附强心丸等制剂进行了乌头碱限量检查。本研究最终产品为淡褐色、片形无珠头、无缺损、厚薄一致、色泽均匀一致、无明显色斑,片面光洁美观、无皱纹,气特异,味微苦涩。取参附口腔崩解片20片,精密称定总重量为6909.06mg,求得平均片重为345.45mg,每片重量与平均片重比较,在规定的限度±5.0%范围内。为满足包装运输,要求终产品在不影响片剂的快速崩解的前提下具有适宜的硬度,故本制剂硬度需控制在2.5-3Kg范围内,这就导致片剂硬度较常规口服片剂小,故将脆碎度的限度范围由1%提高至4%。采用崩解仪改良法进行体外崩解时限测定,测得平均崩解时间为38.4秒。此法操作简便,结果可靠,且与志愿者口腔崩解实验结果比较,关联性较大。乌头碱限量检查得到的结果为参附提取物所含乌头碱量为0.026%,按照人参皂苷Re含量测定结果,暂定本制剂每片含人参以人参皂苷Re计,不得少于0.3500mg。2.5药效学研究本实验从治疗心衰的角度出发,以大鼠为实验动物,注射普罗帕酮,建立大鼠急性心力衰竭的动物模型。设立四个实验组,分别为空白对照组(N=5)、模型对照组(N=5)、参附注射液组(N=5)、参附口腔崩解片组(N=5)。待急性心衰动物模型建立成功以后,按组灌喂蒸馏水,150%参附口腔崩解片溶液20 mL.kg-1,参附注射液组经舌下静脉注入参附注射液7mL·kg-1,空白组仅麻醉和插管。以给药后1h内的心率、+dp/dtma(左室内压上升最大速率)、-dp/dtmax(左室内压下降最大速率)为指标初步考察药物的药效。结果显示,空白组大鼠在实验过程中呼吸平缓,四肢较温暖,较长时间都没有死亡；模型组大鼠在造模成功以后,心率显著减慢,2mmin时平均降至给药前的39.3%,+dp/dtmax在2min时平均降至给药前41.7%,—dp/dtmax上升明显,平均百分率降至给药前43.1%,与空白组比较有显著差异；参附注射液组与模型组比较,心率、+dp/dtmax和—dp/dtmax都是在5min时即得到显著改善；参附口腔崩解片组与模型组比较,心率在30min时才有明显改善,+dp/dtmax和—dp/dtmax则分别是在10mmin和20mmin时有显著改善。由此可见,参附注射液组显效迅速,与模型组比较具有显著性差异(P0.05)：参附口腔崩解片组虽显效较迟缓,但各指标随时间也都呈上升趋势,从而在一定程度上验证了本制剂的药效。3结论本实验制备的参附口腔崩解片处方和制备工艺合理、可行,适合大生产；且质量可靠,疗效明确,达到了实验研究的预期目标。参附口腔崩解片在保证用药安全的同时也能起到速效作用,为治疗各类心衰等急性病症提供了新的剂型选择。
【关键词】：参附口腔崩解片 提取制备 促渗剂 质量研究 药效学
【学位授予单位】：广州中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R283.6
【目录】：

• 中文摘要3-6
• Abstract6-12
• 引言12-14
• 1 文献综述14-20
• 1.1 参附汤研究概况14
• 1.1.1 参附汤概况14
• 1.1.2 参附汤方解14
• 1.1.3 参附汤化学成分14
• 1.1.4 参附汤药理作用14
• 1.2 参附汤剂型研究进展14-16
• 1.2.1 参附注射液14-15
• 1.2.2 参附口服液和参附片15
• 1.2.3 参附汤剂型改革的初步探讨15-16
• 1.3 口腔崩解片16-17
• 1.3.1 口腔崩解片概况16
• 1.3.2 口腔崩解片的特点16
• 1.3.3 口腔崩解片的制备工艺16-17
• 1.3.4 口腔崩解片体外崩解时间的测定方法17
• 1.4 药物口腔吸收的机制和过程17-18
• 1.5 黏膜吸收促进剂18
• 1.6 中医药心衰动物模型的建立18
• 1.7 现存剂型的不足及中药制剂的选用原则18-19
• 1.7.1 参附注射液现存的缺陷18
• 1.7.2 中药制剂的选用原则18-19
• 1.8 参附口腔崩解片可能存在的主要问题19
• 1.9 本课题的研究思路19-20
• 2 参附汤提取工艺的考察20-28
• 2.1 仪器与材料20
• 2.1.1 设备与仪器20
• 2.1.2 药品与试剂20
• 2.2 实验方法与结果20-26
• 2.2.1 参附汤浓缩液的制备20-21
• 2.2.2 含量测定21-26
• 2.3 结论与讨论26-28
• 3 参附口腔崩解片的制备28-35
• 3.1 仪器和试药28
• 3.1.1 仪器28
• 3.1.2 试药28
• 3.2. 实验方法与结果28-34
• 3.2.1 辅料的单因素考察28-31
• 3.2.2 参附干浸膏粉的制备31
• 3.2.3 正交试验优化参附口腔崩解片处方31-33
• 3.2.4 矫味剂阿斯巴甜用量的筛选33
• 3.2.5 硬度对口腔崩解片崩解时间的影响33
• 3.2.6 验证实验33-34
• 3.3 结论与讨论34-35
• 4 参附口腔崩解片促渗剂的研究35-44
• 4.1 仪器与材料35-36
• 4.1.1 设备与仪器35
• 4.1.2 药品与试剂35-36
• 4.1.3 实验动物36
• 4.2 方法与结果36-42
• 4.2.1 促渗剂对片剂成型性的影响36
• 4.2.2 HPLC法测定人参皂苷Re的含量36-39
• 4.2.3 体外黏膜渗透实验39-42
• 4.3 结论与讨论42-44
• 5 参附口腔崩解片的质量研究44-52
• 5.1 仪器与材料44
• 5.1.1 设备与仪器44
• 5.1.2 药品与试剂44
• 5.2 方法与结果44-50
• 5.2.1 提取物粉末的质量标准研究44-45
• 5.2.2 制剂质量标准研究45-50
• 5.3 结论与讨论50-52
• 6 参附口腔崩解片药效学的初步研究52-59
• 6.1 仪器与材料52
• 6.1.1 设备与仪器52
• 6.1.2 药品与试剂52
• 6.1.3 动物52
• 6.2 实验与结果52-56
• 6.2.1 大鼠急性心衰模型的建立52-54
• 6.2.2 参附口腔崩解片药效的对比验证54
• 6.2.3 实验结果54-56
• 6.3 结论与讨论56-59
• 结语59-61
• 参考文献61-66
• 在校期间发表论文情况66-68
• 致谢68-69
• 统计学审核证明69

【参考文献】

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本文编号：1013875