31UGT1A9多态性对丙泊酚靶控输注药效学及单次注射药动学的影响

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第二部分ＵＧＴＡ９多态性对丙泊酚单次注射药动学的；本文研究结果显示，静脉注射丙泊酚后，迅速自血液向；２．４讨论；药代动力学是定量研究药物在机体内吸收、分布、代谢；２．４．１丙泊酚药动学的影响因素；丙泊酚的脂溶性较高，静脉注射后在体内迅速与血浆蛋；１）年龄和体重：Ｓｃｈｕｔｔｌｅｒ等通过分析２７；２）肝、肾功能不全：轻中度的肝肾功能不全对丙泊酚；第二部分ＵＧＴ

第二部分ＵＧＴＡ９多态性对丙泊酚单次注射药动学的影响

本文研究结果显示，静脉注射丙泊酚后，迅速自血液向肝、脑、肾等高灌注等组织快速转移，短时间内血药浓度很快下降，而后由高灌注组织向低灌注组织如脂肪、皮肤等组织转移，则下降速度缓慢，最后一段时间内药物浓度的下降速度则极慢，呈现三室模型：快速分布半衰期Ｔｌ忽ａ是１．８ｍｉｎ、缓慢分布半衰期Ｔｌ尼Ｂ是３０．７０ｍｉｎ、消除半衰期Ｔｌ铆是４．２３．５ｈ。本研究药时曲线拟合结果Ｔｌ／２ａ、Ｔｌ趁８、Ｔｌ伽分别为１．３６＋０．３４ｍｉｎ、２２．５５＋６．１４ｒａｉｎ、１９２．９５４－６８．５５ｍｉｎ，与以上数据相似。研究报道静脉注射诱导剂量的丙泊酚后，患者苏醒时的血药浓度为＜１．５肛ｇ?ｍｌ～，与此药维持时间短且患者苏醒迅速相符，且以上报道均与临床应用相吻合。本研究血药浓度．时间数据经ＤＡＳ软件进行曲线拟合和模型识别，均符合三房室模型，即由快速分布相、缓慢分布相和消除相组成。

２．４讨论

药代动力学是定量研究药物在机体内吸收、分布、代谢和排泄等动态变化规律的学科，并应用数学模式阐明和推算药物在体内随时间的变化规律，药物的疗效、不良反应、作用时间与药物的体内过程密切相关。

２．４．１丙泊酚药动学的影响因素

丙泊酚的脂溶性较高，静脉注射后在体内迅速与血浆蛋白结合，在肝内迅速被代谢，其中代谢物丙泊酚．尿苷酸化合物自尿中排泄，而种族、年龄、性别和体重均是丙泊酚药代动力学的影响因素【１４，１５，１６］，因此为排除这些混杂因素对丙泊酚药代动力学及药效动力学的干扰，研究对象全部选择汉族、２０，－，５０岁、体重指数正常范围的良性乳腺肿块切除的女性手术患者。

１）年龄和体重：Ｓｃｈｕｔｔｌｅｒ等通过分析２７０例年龄为２．８８岁、体重１２．１００ｋｇ的患者，其中男性患者１５０例和女性患者１２０例，未发现性别对丙泊酚药动学参数产生影响，在按公斤体重计算时，儿童的Ｖｃ、ＣＬ均比成年人大，当患者年龄超过６０岁时，Ｖｃ和ＣＬｌ随年龄的增大而变小，二者呈线性关系，而年龄却未影响到Ｖ３，体重对Ｖｃ、Ｖ２、ＣＬＩ、ｅＬ２、ＥＬ３均有影响【１７】，因此也是影响丙泊酚药动学的一个重要因素。

２）肝、肾功能不全：轻中度的肝肾功能不全对丙泊酚的代谢并无显著影响，丙泊酚可安全用于肝硬化和肾功能不全患者的麻醉诱导和维持。

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３）心功能：心输出量增加时可使肝脏血流量增加，从而加快清除丙泊酚，文献报道，心输出量是丙泊酚诱导剂量的决定因素之一，而快速静脉注射丙泊酚时，其心肌抑制作用可导致心输出量减少，肝血流量减少，从而影响丙泊酚代谢【憾１。

４）给药方式：单次静脉注射和持续输注的丙泊酚药动学存在差异，推测可能是单次静脉注射丙泊酚后，血药浓度快速升高引起心输出量减少，改变肝脏血流量进而影响丙泊酚代谢，使其药动学发生改变。若持续输注时丙泊酚血药浓度的升高影响心输出量，也可影响丙泊酚的代谢而造成丙泊酚药动学的改变。

５）手术因素：出血量及扩容补液等因素也可影响丙泊酚代谢，大量失血时患者丙泊酚的中央室减小，血浆丙泊酚浓度升高，而当患者出现失血性休克时，丙泊酚室间清除率减慢，因此休克患者应用丙泊酚时应减量；大量输液时丙泊酚的中央室增大，清除率加快，室间转运速率和清除率加快，维持相同的血药浓度时丙泊酚的需要量相应增加。

丙泊酚的药代动力学特点具有分布快、表观分布容积大、清除率高，至于丙泊酚代谢酶ＵＧＴｌＡ９基因多态性对丙泊酚药代动力学的影响，目前国内外的相关资料报道较少。我们观察ＵＧＴｌＡ９不同基因型患者单次静脉注射丙泊酚药代动力学变化并进行比较，探讨其药代动力学差异，指导临床合理用药、个体化安全用药、设计和优化给药方案、避免不良反应的发生。同时获取的药代动力学参数，可以为临床用药提供科学的理论依据。１３９９Ｃ＞Ｔ的体外研究发现可提高ＵＧＴｌＡ９蛋白表达，实验研究中发现，ＵＧＴｌＡ９１３９９Ｃ＞Ｔ突变基因对丙泊酚药代动力学参数无显著影响。

２．４．２药物相互作用

药物之间的相互作用引起药动学改变，主要有三个途径：一是改变血流动力学影响药物分布或清除；二是改变药物与蛋白的结合；三是通过酶诱导或酶抑制改变药物代谢。

本研究采用单次注射丙泊酚，术中以七氟醚及瑞芬太尼来维持麻醉，有研究表明丙泊酚的药动学受芬太尼的显著影响【Ｉ９１，而瑞芬太尼在有些研究中显示对丙泊酚的药代动力学无明显影响，可能与其经非特异性酯酶迅速水解的代谢清除方式有关，因此本研究在麻醉诱导和维持阶段均选用了目前临床上广泛使用且不经肝脏代谢的瑞芬太尼作为联合用药，本研究用药符合目前临床的用药

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规律。肌松药则选用了经Ｈｏｆｆｍａｎ代谢方式的顺式阿曲库铵，间断静脉注射维持肌肉松弛，以将术中因复合用药对丙泊酚的药动学的影响最大限度的降低。丙泊酚麻醉诱导时的常用剂量为ｌ＂－＇２ｍｇ?ｋｇ－１，经预实验确定本研究丙泊酚以２ｍｇ?ｋ９１，瑞芬太尼１．５１．ｔｇ?ｋ９１和顺式阿曲库铵０。１５ｍｇ?ｋ百１剂量静脉注射进行麻醉诱导，麻醉诱导过程平稳，喉罩置入时患者的血流动力学较平稳。

２．４．３丙泊酚血药浓度测定方法

丙泊酚的血药浓度测定方法有高效液相色谱法（ＨＰＬＣ）、气相色谱法（ｃＪｃ）和荧光分光光度计法等，根据检测器的不同，高效液相色谱法又分为荧光法、紫外法、电化学法。本研究选用血清中内源性杂质干扰小的高效液相色谱．荧光检测法，此法检测丙泊酚的灵敏度优于紫外法，干扰因素少、重复性好、结果准确【２０１。本研究血样处理方法采用乙腈萃取，取上清液直接进样，方法简便、省时、准确、灵敏，无需有机层浓缩、快捷、简单，且精密度和精确度均较高，适用于Ｉ临床血药浓度的检测【２１１。

本研究测定丙泊酚血药浓度的方法选用ＨＰＬＣ．荧光检测法，文献报道及本实验结果显示阿托品、麻黄碱和瑞芬太尼等全麻手术前和术中的一些常用药物，在此实验条件下均不出峰或远离测定峰，表明不干扰丙泊酚的测定。

２．４．４丙泊酚代谢酶多样性

丙泊酚静脉注射后主要在肝脏降解代谢，经肝脏羟化代谢为４．羟基丙泊酚后，然后通过葡萄糖醛酸化和硫酸盐的共轭作用，最终生成１或４．葡萄糖醛酸或硫酸根丙泊酚等无活性代谢物后经肾脏排泄，或在肝内直接与葡萄糖醛酸或硫酸盐共轭结合后经肾脏排泄，另外其它脏器如肺、肾可能参与丙泊酚的清除。因为丙泊酚的清除率超过肝血流量，故认为其存在肝外代谢与肾外排泄，在尿内以原型排出不足０．３％，随胆汁从粪便排泄仅占１．６％。肝移植手术时无肝期的研究可确认此药有肝外代谢，肺脏被认为是丙泊酚的另外一个重要的代谢器官

【２２１。Ｇｕｉｔｔｏｎ等通过实验在人肝脏中分离出的肝微粒体酶证实多种Ｐ４５０亚型可参与丙泊酚的代谢，Ｃｏｕｒｔ等通过ＣＹＰ的ｃＤＮＡ文库，证明ＣＹＰ２８６同样参与了丙泊酚的代谢，，虽然丙泊酚可经多种Ｐ４５０同工酶代谢，但代谢率较低，并且只有在丙泊酚血浆浓度明显高于临床浓度时，这一途径才有意义【２３】。药物代谢过程并不是影响药物作用的唯一因素，单一药物代谢酶的作用也不是药物代谢过

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程的唯一影响因子，因此本研究从ＵＧＴｌＡ９几个ＳＮＰ位点着手，分析其与丙泊酚药动学个体差异的关系，但是丙泊酚代谢酶的多样性及其相互作用，及药物作用靶受体多态性的存在，对药物反应的影响不容忽视。

２．４．５表观遗传学因素

除遗传多态性外，造成基因表达水平发生改变的因素之一就是ＤＮＡ序列的表观遗传修饰，它改变药物体内的药代动力学，进而改变个体对药物的反应，导致药物效应发生个体差异。表观遗传学的研究对象包括染色体失活、ＤＮＡ甲基化、基因组印记、组蛋白修饰等表观遗传现象，是研究在基因核苷酸序列不变情况下而基因表达了可遗传变化的一门遗传学的分支学科；遗传学是研究基因序列改变所导致的基因表达水平发生改变，包括基因突变、基因丢失及微卫星等。ＣＹＰ族和转运体的基因多态性可影响药物的药理学和毒理学，而引起药物治疗效果的个体差异【２４】，但研究中发现，代谢酶的基因多态性并不能完全解释许多药物反应的个体差异，而越来越多的研究发现，导致药物疗效个体差异的重要因素之一是表观遗传因素【２５】，例如ＤＮＡ的甲基化，是甲基在ＤＮＡ甲基转移酶的作用下添加到ＤＮＡ分子的碱基上，ＣＹＰ４５０酶可代谢体内多种药物，ＤＮＡ甲基化可调控ＣＹＰ４５０酶及药物转运体的基因表达，从而在药物代谢个体差异中产生重要作用。丙泊酚代谢过程中有多种ＣＹＰ酶及ＵＧＴ酶参与，而以往研究及本实验并未发现这些代谢酶的基因多态性对丙泊酚的药动学及药效学产生统计学差异的影响，因此推测丙泊酚药效学的个体差异可能与其代谢酶的表观遗传学相关。

药物的不良反应是临床用药中的常见现象，其重要因素之一就是药物反应的个体差异，危害性极大，因此，要达到提高药物疗效、降低不良反应和改善生活质量的的重要目标，其途径就是阐明药物反应个体差异产生的机制，众所周知导致药物代谢个体差异的常见的但不可调控因素是基因多态性，而表观遗传学是导致药物个体差异较为常见且可调控因素，因此，表观遗传学与药理学相结合，已经成为新药研发及药物临床应用领域的新的研究方向和热点。

本研究结果显示，丙泊酚分布半衰期短，经静脉注射后由中央室迅速向周边室分布，同时在体内快速代谢及排泄，提示静脉注射２ｍｇ?ｋｇ。丙泊酚用于成人麻醉安全有效，符合药代动力学过程，不会引起药物蓄积或中毒现象。本研究中未发现代谢酶ＵＧＴｌＡ９的几个ＳＮＰ位点与丙泊酚药动学个体差异相关，在

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后续研究中，加入相关Ｐ４５０酶的ＳＮＰ位点研究，并扩大样本量，更直接大量的研究代谢酶ＳＮＰ与丙泊酚药动学个体差异的相关性。

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