UGT1A9多态性对丙泊酚靶控输注药效学及单次注射药动学的影响

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ＡｔｈｅｓｉｓｓｕｂｍｉｔｔｅｄｔｏＺｈｅｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ

ｆｏｒｔｈｅｄｅｇｒｅｅｏｆＭａｓｔｅｒ

ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＵＧＴ１Ａ９ＧｅｎｅＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｗｉｔｈＰｒｏｐｏｆｏｌ

ＰｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｏｆＴａｒｇｅｔ－ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＩｎｆｕｓｉｏｎａｎｄ

ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆＳｉｎｇｌｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎ

ＢｙＤａｎｄａｎＴｉａｎ

Ｓｕｐｅｒｖｉｓｏｒ：Ｐｒｏｆ．ＷｅｉＺｈａｎｇ

Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ

ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＺｈｅｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＯｃｔｏｂｅｒ．２０１２

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学位论文作者：、删日期：为蛑ｆ≯月７Ｅｔ

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学位论文作者：岬傅冯日期：Ⅺ≯年，≯月／日

中文摘要

ＵＧＴｌＡ９多态性对丙泊酚靶控输注药效学及单次注

射药动学的影响

博士研究生：

导田丹丹师：张卫教授

郑州大学第一附属医院麻醉科

河南郑州４５００５２

摘要

研究背景及目的

丙泊酚（ｐｒｏｐｏｆ０１）是一临床应用广泛的速效强效静脉麻醉镇静药物，其具有诸多优点：诱导迅速平稳、体内代谢速度快、停药后苏醒快、安全范围较大、不良反应少等，已经成为全球用量最大的成人临床麻醉和ＩＣＵ镇静的静脉麻醉药。但文献报道其镇静效应及药代动力学存在较大的个体差异，代谢酶等遗传因素的改变可以影响药物的药代动力学及药效动力学，而镇静药物临床镇静效应的个体差异可能就是受其代谢酶基因多态性的影响。本研究的目的是分析尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（ＵＤＰ．ｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＵＧＴｓ）基因１Ａ９多态性对良性乳腺肿块切除术女性患者停止靶控输注丙泊酚后，患者意识恢复期丙泊酚镇静效应个体差异的影响，以及对单次静脉注射丙泊酚后药代动力学的影响，为临床麻醉提供合理的用药方案，为实现以基因为导向的个体化用药提供实验依据。方法

中文摘要

１．研究对象与分组

选择１５０例于郑州大学第一附属医院择期行良性乳腺肿块切除手术女性患者，ＡＳＡ分级：Ｉ或ＩＩ级，年龄在２０．５０岁之间，体重指数范ｍ０＋２０％）。术前常规检查心、肝、肺、肾功能均无异常，排除标准：有吸烟史、酗酒史、精神病及癫痫病史、糖尿病、甲亢、内分泌功能紊乱、严重心血管系统疾病、肾脏病、肝脏病史、近期使用过肝药酶诱导剂或抑制剂、长期服用镇静催眠药物的患者。根据ＵＧＴｌＡ９基因型检测结果将患者分为野生型纯合子、突变型杂合子和突变型纯合子三组。此研究设计方案通过了郑州大学第一附属医院伦理委员会的批准，患者了解本试验过程并均签署知情同意书后纳入该试验。

２．麻醉方法

２．１药效学部分

本试验中纳入的所有患者均采用统一的静脉麻醉方法，丙泊酚应用靶控输注（ＴＣＩ）给药模式，麻醉诱导：丙泊酚ＴＣＩ血浆靶控浓度为３ｐｇ／ｍｌ，待患者意识消失后静脉注射瑞芬太尼和顺式阿曲库铵，置入喉罩并机械通气；麻醉维持：术中所有患者均以丙泊酚血浆靶控浓度３｝ｔｇ／ｍｌ，持续静脉输注瑞芬太尼和间断静脉注射顺式阿曲库铵；在手术结束前３０ｍｉｎ和５ｍｉｎ分别停用顺式阿曲库铵和瑞芬太尼，手术结束即刻停止丙泊酚的靶控输注，同时静脉注射阿托品和新斯的明进行肌松药的拮抗，并对患者进行丙泊酚镇静效应的评估，待患者神志清醒并且自主呼吸恢复良好后拔除喉罩。

２．２药动学部分

所有患者采用统一的全凭静脉麻醉方法，麻醉诱导：３０例患者于２０ｓ内恒速静脉推注丙泊酚２ｍｇ?ｋｇ１、瑞芬太尼１．５９９?ｋ百１、顺阿曲库铵０．１５ｍｇ?ｋ９１待患者意识消失并且肌肉松弛良好后，置入喉罩进行机械通气管理，维持患者的呼气末二氧化碳分压在３５＂～４５ｍｍＨｇ范围内波动；麻醉维持：持续吸入１％～２％七氟烷，持续输注瑞芬太尼０．２～０。３９９?ｋ９１，依麻醉深浅随时调整维持麻醉药物剂量以确保所有患者术中生命体征平稳。术毕及时停药和进行肌松药的拮抗。检测患者ＵＧＴｌＡ９基因型，分别分为ＵＧＴｌＡ９１３９９Ｃ／Ｃ（野生型纯合子）１３９９Ｃ／ＴＩＩ

中文摘要

（突变型杂合子）１３９９Ｔ／Ｔ（突变型纯合子）；．１８１８Ｔ厂ｒ（野生型纯合子）．１８１８ｃ／ｒ（突变型杂合子）．１８１８Ｃ／Ｃ（突变型纯合子）；．１８８７聊（野生型纯合子）．１８８７Ｔ／Ｇ（突变型杂合子）．１８８７Ｇ／Ｇ（突变型纯合子）。

丙泊酚镇静效应的评价

评估并记录停止靶控输注丙泊酚至患者警觉．镇静评分（ＯＡＭＳ）达到４分的时间、效应室浓度和ＢＩＳ值，患者意识恢复时（ＢＩＳ＞８０）的时间和效应室浓度，以此作为评价停止丙泊酚靶控输注后意识恢复期患者镇静效应的指标。４．基因型检测

术前采集患者静脉血样ｌｍｌ，于一周内应用ＤＮＡ提取试剂盒提取患者的基因组ＤＮＡ，而后采用聚合酶链反应（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ，ＰＣＲ）及直接测序技术，对ＵＧＴｌＡ９Ｄ９９Ｃ＞Ｔ、．１８１８Ｔ＞Ｃ、．１８８７Ｔ＞Ｇ多态性位点进行检测分析。５．血标本采集

药效学部分，停止丙泊酚靶控输注后，于患者ＢＩＳ升至８０时经对侧肘静脉抽取血样３ｍｌ，药动学部分，于丙泊酚单次静脉注射后采集患者血样，采血时间分别为：１、３、５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、２４０和３６０ｍｉｎ经给药对侧肘静脉抽取血样３ｍｌ，ＥＤＴＡ抗凝后３０００ｒ／ｍｉｎ离，ｌ二，１０ｍｉｎ，抽取上层血浆２ｍｌ保存在ＥＰ管内，冻存于．８０℃冰箱待测，采用高效液相色谱荧光法检测血浆中的丙泊酚浓度。本实验应用由中国药理学会专业委员会编制的ＤＡＳ药动学软件处理丙泊酚血药浓度．时间数据，选择最佳房室模型，，绘制曲线并求得药动学参数。统计学分析

采用ＳＰＳＳｌ７．０软件分析本研究的实验数据，以均数４－标准差（ｘ±ｓ）表示计量资料，以ｆ检验检测等位基因和基因型分布是否符合Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡；＃检验或Ｆｉｓｈｅｒ’Ｓ精确概率法检测不同种族间基因多态性的分布差异；采用单因素方差分析（ＡＮＯＶＡ）多组问数据，采用ＬＳＤ法用于各组间比较。为排除混杂因素的影响，代谢酶不同基因型组问丙泊酚镇静效应的比较采用协方差分析。ＩＩＩ

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