饱餐与饥饿对小鼠动脉粥样硬化形成及心肌能量代谢的影响及机制研究
发布时间：2018-07-17 06:14
【摘要】：研究背景TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand,肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体),现已证实该细胞因子参与调控心血管疾病,代谢性疾病及自身免疫性疾病等的病理生理过程。人体内的TRAIL是一种含有281个氨基酸(小鼠的有291个氨基酸)的Ⅱ型跨膜蛋白。作为一种跨膜蛋白,TRAIL在细胞表面被半胱氨酸蛋白酶进一步裂解,形成了可溶性的TRAIL(又被称为sTRAIL)。可溶性的TRAIL保留了整个分子结构域的生物学效应。在脂肪细胞中,TRAIL阻断了胰岛素刺激的血糖摄取和脂质的新生,由凋亡依赖的PPARy降解产生作用,但与胰岛素信号的改变和NF-κB的激活无关。众多研究表明,人体中TRAIL的含量与代谢紊乱有一定的相关性。高血脂是动脉粥样硬化的首要危险因素,并且升高的血脂和血管炎症之间的密切关系突出了动脉粥样硬化成因中脂质代谢受损的重要性。在动脉粥样硬化斑块形成的过程中,巨噬细胞迁移到皮下间隙,吞噬低密度脂蛋白胆固醇,导致承载胆固醇的泡沫细胞的形成和集聚。这一过程标志着一个主要的动脉粥样硬化病变形成的最初始的病理生理反应。作为一种能够引发心脑血管疾病的危险因素之一,高脂血症的存在越来越引起人们的重视。所谓的高脂血症,主要是由于脂质代谢异常而导致血清中一种或者多种脂质指标高于正常生化参数的现象。主要表现为血清总胆固醇(total cholesterol, TC),甘油三酯(Triglycerides, TG),低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)高于正常水平和(或)高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoproteincholesterol, HDL-C)低于正常水平。该疾病多在中老年人群中出现。但是,伴随着生活压力的增加、饮食营养状况的改善以及吸烟饮酒的增多,高脂血症的患病率呈现一种逐渐增高的趋势,并出现了该疾病越来越年轻化的现象。在祖国传统中医学中,我们往往将高脂血症归类于古籍文献中的“痰浊”、“痰湿”、“眩晕”、“痰饮”等病。在其成因方面,传统中医学理论认为其与饮食不节关系紧密。饮食不节,中医上主要是指过食肥甘厚味等。《内外伤辨·饮食劳倦论》中已经明确有记载：“饮食失节,寒湿不适,则脾胃乃伤”。《本草经疏》中也有记载：“饮啖过度,好食油面猪脂,浓厚胶固,以致脾气不利,壅滞为患,皆痰所为”。经典名著《素问·痹论》中对饮食不节的描述是“饮食自倍,脾胃乃伤”。强调了脾胃乃后天之本,主运化饮食水谷,将水谷精微化为营血津液,输行一身。而过食膏脂,损伤脾胃,助湿生痰,血流不畅,不随气行,脾气不利,壅滞为患。在脉中,则为痰浊淤血,搏结脉道。上述病因病机的出现导致了高脂血症这一疾病的产生。许多研究证实TRAIL可能在肥胖,糖尿病和高脂血症等代谢性疾病的发病机制中发挥着重要的作用。在由33名家族性高胆固醇血症患者和10名健康人组成的小范围的调查中,Holven等人发现家族性高胆固醇血症患者外周血单个核细胞中TRAIL的表达高于正常健康人群,并且这种改变与TNF-α受体、CD40等其他炎症指标表达的升高是同步的,暗示了其具有一种促炎症的作用。并且,该研究还发现在高胆固醇血症患者中TNF-α的基础含量和应激含量也都有相应的提高。Brombo等人也有相似的研究,他们发现人体血清中TRAIL浓度与总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯呈现一种正相关性,而与高密度脂蛋白胆固醇表现出一种负相关性,同时他们还发现,在排除其他因素后,TRAIL和低密度脂蛋白胆固醇之间的相关性依然是有意义的有研究发现,身体肥胖指数越高的人,其体内的sTRAIL的含量也越高。另外,Choi等人在一项健康的绝经后妇女的调查研究中发现,在较高区域的血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)中,血清sTRAIL浓度显著升高。但是,有的研究中在另外一项关于代谢综合征患者的研究中,作者发现在较低或者较高sTRAIL浓度下TC或者LDL-C并不存在明显的个体差异。既往对人体内TRAIL水平的研究多数以白种人或者非亚洲人为主,且在我国人群中尚未有sTRAIL水平和高胆固醇血症之间的关系的相关研究。基于此,我们认为十分有必要对sTRAIL和高脂血症之间的关系进行进一步的研究和阐明,以期逐步了解TRAIL水平在我国人群中的分布情况。以确定sTRAIL是否随着血脂的不同而有所改变,以期为我国人群中sTRAIL水平和高胆固醇血症之间的关系提供更多的证据,对进一步探讨TRAIL在人类动脉粥样硬化的发病机制中的作用,具有十分重要的临床意义。研究目的对352例纳入者体内生化参数及sTRAIL水平的测量及分析,观察我国汉族人群中血清sTRAIL浓度与总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等血脂水平之间的相关性,并将相关血脂参数的高低进行分区,观察各区域之间是否存在差异性,以便进一步了解高脂血症人群中sTRAIL的水平。研究方法1.病例选择本临床研究病例均来自医院健康体检中心。纳入者在健康体检中心在完成常规的个人注册并剔除特定的疾病的检查。排除了糖尿病、自身免疫性疾病、炎症性疾病、冠心病以及年龄和性别等其他条件的限制。2.血清样本生化测量和数据收集血生化样本的测量主要为总胆固醇、甘油三酯、LDL-C和HDL-C。其他生理学数据主要来自健康体检纳入者本人的健康体检报告。3. sTRAIL水平的测定使用静脉采血针抽取健康体检纳入者隔夜空腹静脉血0.5ml。室温离心后取上层血清。血清样本存于-80℃冰箱以备使用。sTRAIL血清浓度测量主要采用了不同供应商供应的ELISA试剂盒。严格按照试剂盒的相关说明书进行sTRAIL浓度的检测。4.统计学分析定量数据均以均数±标准差表示,数据分析使用GraphPad Prism软件。两组之间比较采用曼-惠特尼检验或者是未配对的t检验；斯皮尔曼相关性分析主要用于检测两组参数之间的相关性。设P0.05为具有统计学意义。分类数据进行卡方检验。所有数据检验均为双向的。研究结果1.健康体检纳入者的基本情况392例健康体检者符合纳入标准,最终入选352例健康体检者的基本情况。纳入者年龄范围在30-68之间。大约有15%的参与者血压超过正常血压值。大约一半的纳入者,其血液中总胆固醇水平要高于正常值(总胆固醇正常值为5.2mmol/L)。大于45%的为超重的人群(身高体重指数BMI24)或者是肥胖的人群。2.不同的ELISA试剂盒影响了检测结果的多样性首先测试不同的ELISA试剂盒是否会影响结果的多样性。我们随机选取了16个人的血清样品为一个实验组,用三种不同的商业试剂盒来测量其sTRAIL的含量。其中有两个试剂盒所测得的结果具有大致上的可比性的数据,而另外一个试剂盒则测出来的数据结果差别比较大。故而在接下来的所有实验中,我们均选用RD Systems的试剂盒来测量sTRAIL的浓度,并且这一试剂盒在现阶段的研究中,使用的频率对比其他厂家的产品而言较高。从我们的实验中可以看出,不论采用何种ELISA试剂盒,各个试剂盒之间总会存在或多或少的误差。3.在以性别,BMI,年龄为分界值分组的情况下,TC升高者中的sTRAIL水平显著升高以5.2mmol/L的TC水平为分界值,分析后发现sTRAIL的水平在血清TC水平升高组(TC-high group)中是显著升高的,且P0.001。以TC水平在5.7 mmol/L为一个分界值,分析了sTRAIL水平的差异性。结果发现,血清TC水平升高组(TC-high group)的sTRAIL浓度为126.8±6.7pg/ml,依然要高于血清TC水平正常组(TC-Norm group)的113.6±4.1 pg/ml (P0.005)。男性体内血清TC水平升高组(TC-high group)的sTRAIL的平均水平要显著高于血清TC水平正常组(TC-Norm group)。而女性体内sTRAIL的平均水平与男性相差无几。我们将纳入者根据其身高体重指数分为BMI24的正常体重组(normal bodyweight)和BMI≥24的超重或者肥胖组(overweight/obese) o在这两个子组中,血清TC水平正常组(TC-Norm group)和血清TC水平升高组(TC-high group)中sTRAIL水平也具有显著地差异性。此外,在不同的年龄段中,血清TC水平升高组(TC-high group)中sTRAIL水平也显著升高。4.较高的LDL-C水平为分界值的情况下,LDL-C水平较高组血清sTRAIL水平显著高于较低组以LDL-C=3.1 mmol/L为分界值来分析,发现在血清LDL-C较低组和较高组之间并没有显著的差异,P=0.073。而在以LDL-C=3.1 mmol/L为分界值来分析时,我们发现LDL-C较高组sTRAIL水平显著高于LDL-C较低组,P0.0005。在男性体内,LDL-C较高组sTRAIL水平的平均值显著高于LDL-C较低组。而女性体内并未出现相似的差异性。相对于身体肥胖而言,正常体重组和超重或者肥胖组中,sTRAIL水平的平均值在LDL-C较高组中显著升高。在年龄较小的纳入者一组中分析,LDL-C较高组中sTRAIL浓度为123.3±7.8 pg/ml,显著高于LDL-C较低组,二者之间存在显著地差异,P=0.0013。在年龄较大的纳入者一组中,LDL-C较高组中sTRAIL浓度高于LDL-C较低组,但二者之间并不存在差异性,P=0.1851。5.TC和LDL-C在sTRAIL水平的较高区域和较低区域之间存在差异按照血清sTRAIL水平的高低,将其分为四个区域,分别比较了sTRAIL水平较高的区域和较低的区域中,各个血生化指标之间的相关性和差异性。首先,在这两个区域中,年龄并不存在差异。其次,TC在sTRAIL较高区域中的检测值为4.89±0.08 mmol/L,要显著低于较低区域的检测值5.28±0.10 mmol/L, P=0.0056。血清LDL-C也有同样的现象。在TG, HDL-C, SBP或者DBP, BMI等中,sTRAIL水平较高的区域和较低的区域并未发现显著地相关性。结论1.在性别,BMI,年龄不同的情况下,血清总胆固醇水平与sTRAIL浓度之间具有显著的正相关关系2.在较高的LDL-C水平为分界值的情况下,LDL-C水平与sTRAIL浓度之间具有显著地正相关关系研究背景在祖国传统医学中,动脉粥样硬化在传统的中医学中并没有具体的病名。但在古籍文献中,则多以“痰浊”、“痰湿”、“血瘀”、“心痛”、“胸痹”、“真心痛”、“痰饮”、“中风”等病名概括。在其成因主要是饮食不节。饮食不节,中医上主要是过食肥甘厚味。《医学入门》中也有记载“善食厚味者生痰”。《本草经疏》中也谈到“饮啖过度,好食油面猪脂,浓厚胶固,以致脾气不利,壅滞为患,皆痰所为”。经典名著《素问·痹论》中也有对饮食不节的的记载“饮食自倍,脾胃乃伤”。另外《素问·生气通天论》中也指出要适量饮食,并提出了饱食的弊端：“因饱而食,筋脉横解,肠o嘉獭！逼⑽改撕筇熘，
本文编号：2129356
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