王清海教授学术思想传承及脉胀理论应用与机制研究

发布时间：2018-11-09 14:21

【摘要】：第一部分王清海教授学术思想继承和创新目的：中医师承教育是中医思想理论、方法和经验传承、创新和发展的主要形式之一,本论文通过师承教育来系统梳理总结和传承王清海教授治疗心血管疾病的学术思想和临床经验,总结和拓展脉胀理论的认识。方法：系统回顾古代医学中关于心血脉理论源流、病因病机、治则治法的理论基础上,梳理和传承王清海教授治疗心血管疾病的学术思想和临床经验,进行脉胀理论系统研究,梳理脉胀病的概念、病因病机和防治方法,及理论认识拓展。结果：继承王清海教授治疗心血管疾病的学术思想和临床经验,学术思想特点：1)气血流通为贵,血气失和,百病从生；注重调理气血,疏达气血致平和。2)阳气是人体血脉脏腑的根本和动力,心阳主动,血气宜温宜通,故此顾护阳气,温阳通脉是心系疾病的基本大法。3)传承邓铁涛高血压病的学术思想,王清海继承和创新诊治高血压病的脉胀理论,提出气虚痰浊型是岭南地区高血压病发生发病中常见证型之一,益气化痰法是岭南地区高血压病防治的重要方法之一。系统梳理总结脉胀病概念、心血脉的生理机制、病因病机、治则治法,临床研究和文献研究等方面内涵,深化脉胀理论认知,对脉胀病深入研究提出新的观点：“气血是始动因素,心脉是变化主体”,气血病变(气郁、气滞、血浊、血瘀)是脉胀病(高血压病)的早期始动因素,脉道病变(脉损、斑块形成、脉道狭窄)是脉胀病(高血压病)的渐变及加重渐进过程,脏腑病损(心、肾、脑及外周血管病变)是脉胀病(高血压病)的延及脏腑病损的终末病理阶段,“久病多虚”、“久病多瘀”、“久病及心”、“久病延及脏腑”是高血压病的病程演变规律,气血盈亏、脉道病变贯穿脉胀病发生发展始终。结论：王清海教授诊治心血管疾病的学术思想和临床经验有着丰富的思想内涵,其脉胀理论有深厚的理论基础和特点,更加清晰地反映高血压病的发病的实质,更能有效指导临床治疗,也深化和提高了脉胀理论认知水平。第二部分临床研究目的：本论文基于“脉胀”理论指导,应用益气化痰法治疗高血压病临床研究,前瞻性应用多因素综合评价益气化痰法治疗高血压病的临床疗效的研究。方法：临床研究：采用平行、随机、对照实验方案,进行前瞻性临床研究,从2013年9月至2016年2月之间广东省第二中医院心血管科门诊,纳入符合气虚痰浊证伴有并有颈动脉斑块形成的属Ⅰ、Ⅱ级高血压病诊断标准患者66例,治疗组与对照组按照1：1的比例,随机均分成治疗组33例、对照组33例,同时给予两组患者硝苯地平控释片降压,其中治疗组加入复方芪麻胶囊治疗,治疗期间停用其它与治疗本病有关的内服药物,疗程共24周。治疗前与治疗24周后记录每例入组患者的中医症候积分、血压变异性、血压均值、血脂、尿酸、血同型半胱氨酸、斑块积分和斑块指数的变化,并记录治疗前后治疗相关的不良反应事件,以客观准确评价益气化痰法治疗高血压病的临床疗效。结果：临床研究：试验前显示：两组患者在性别、年龄、病程、血压方面等因素的差异性无统计学意义(p0.05),提示两组患者在性别、年龄、病程、血压的构成方面基本均衡,具有可比性。最终研究结果可见：经过24周治疗后中医症候方面：两组间中医证候总积分方面, 治疗前后比较,治疗组(p0.01)中医证候积分显著降低,明显优于对照组。两组间患者治疗前后比较：在血压变异性方面,1)对收缩压BPV-SD,与对照组比较治疗后患者收缩压BPV-SD显著性变小(p0.05)；与治疗前比较,两组治疗后收缩压BPV-SD均显著性变小(p0.01),优于对照组； 2)对舒张压BPV-SD,与对照组比较治疗后患者舒张压BPV-SD显著性变小(p0.01),治疗前后患者舒张压BPV-SD差值显著减小(p0.05)；与治疗前比较,两组治疗后舒张压BPV-SD显著减小(p0.01),优于对照组。血压平均值方面,收缩压平均值方面,与对照组比较,治疗后患者收缩压平均值显著性降低(p0.01),治疗组降压幅度大；与治疗前比较,治疗组治疗后收缩压平均值显著性差异,降压较明显(p0.01),对照组治疗后收缩压平均值显著性差异变小(p0.01),也表现良好降压效果,两组间比较治疗组优于对照组；舒张压平均值方面与对照组比较,治疗后患者舒张压平均值显著性变小(p0.01)治疗组降压幅度大于对照组；与治疗前比较,治疗组治疗后舒张压平均值显著性差异,舒张压降低明显(p0.01),对照组治疗后舒张压平均值显著性差异(p0.01),舒张压有所上升;治疗组优于对照组。在动脉斑块方面,1)与对照组比较,治疗组的治疗前后患者斑块积分差值显著减少(p0.05)；与治疗前比较,治疗组治疗后斑块积分显著减小(p0.05),优于对照组。2)与治疗前比较,治疗组治疗后斑块指数显著性降低(p0.05),优于对照组,且降低程度优于对照组(p0.05)。在血脂方面,1)对NHDL-C,与对照组比较,治疗后患者NHDL-C有显著性降低(p0.01),治疗前后患者NHDL-C差值显著性增加(p0.01)；治疗组前后比较,治疗后NHDL-C有显著性降低(p0.01),治疗组优于对照组；2)对HDL-C,对照组治疗前后HDL-C有显著性增高(p0.01),治疗组差于对照组；3)对TG两组间治疗后患者TG显著性差异(p0.05),治疗组优于对照组；在代谢物方面,1)对UA两组间治疗前后均无显著差异,治疗组与对照组比较没有优势；2)对HCY与对照组比较,治疗后患者HCY显著性降低(p0.05),与治疗前比较,治疗组治疗后HCY显著性降低(p0.01),优于对照组。2.治疗组高血压患者治疗前后血脂、UA、HCY、颈动脉斑块彩超测定和血压BVP-SD各指标两两相关性：1)对NHDL-C差,与TG差(p0.01)、与HCY差(p0.01)均有显著相关性,三者相互关联密切相关性；NHDL-C差与收缩压BPV-SD差有显著相关性(p0.05)；2) HDL-C差与HCY差有显著相关性(p0.05),两者相互影响相反相成作用；3)TG差与UA差(p0.05)、与HCY差(p0.05)、与斑块积分差(p0.05)、与斑块指数差(p0.05)、与收缩压BPV-SD差(p0.05)、与舒张压BPV-SD差(p0.05)均无显著相关性；4)UA差与HCY差有显著相关性(p0.01),两者相互影响同步进退密切相关；5)斑块积分差与斑块指数差有显著相关性(p0.01),与收缩压BPV-SD差有显著相关性(p0.05)；6)斑块指数差与收缩压BPV-SD差有显著相关性(p0.05)。在安全性指标上治疗前后两组患者均进行肝肾功能及三大常规检查,均未发现异常检查指标。结论：基于“脉胀”理论的益气化痰法治疗高血压病临床研究提示：高血压病与NHDL-C、HCY、斑块积分和收缩压BPV等影响因素密切相关相互影响,NHDL-C、HCY、斑块积分和收缩压BPV等影响因素可以作为高血压病多因素综合预测指标,而TG、HDL-C、UA、斑块指数等指标对高血压预测能力不强,NHDL-C、TG、HCY、与斑块积分四者相互关联同步进退,共同影响机体痰浊状态；研究证实了益气化痰法有效降低了NHDL-C、HCY、斑块积分和收缩压BPV等指标多层次影响血压,改善中医证候及自我症状感觉和生活质量,缩小了斑块,改善了脉管中的痰浊壅盛状况,减慢血管硬化速度,减小收缩压剧烈波动,降低高血压病的风险程度,减少高血压病恶化加重风险,平稳减压,安全有效；研究也表明长时随诊间血压变异性能更好高血压病的动态血压变化对血脉和脏器影响状态；研究印证了王清海教授关于高血压病的中医脉胀病的概念和理论的正确性,以此“脉胀”理论益气化痰法治疗高血压病的科学性和有效性,丰富了高血压病临床防治的内涵。第三部分实验研究目的：本论文实验研究探讨复方芪麻胶囊对高血压大鼠的RAS及细胞因子JAM-1的调控血压的机制。方法：实验研究采用自发性高血压大鼠(SHR)32只及正常Wistar大鼠(WKY)8只,年龄为14周龄,雌雄各半,将大鼠分为：WKY组,SHR模型组,缬沙坦组,复方芪麻高剂量组,复方芪麻低剂量组,每组各8只,雌雄各半。配制高、低剂量组复方芪麻制剂：临床人每日用量浓缩生药10.32g,以此临床日用量为基础换算动物临床等效剂量,参考《药理实验方法学》确定药物剂量,按人和大鼠间体表面积折算等效剂量比值表,设计复方芪麻制剂药效学低剂量组为：人每日生药用量×5×0.018=10.32×5×0.018=0.9288g/Kg/d(相当于临床等效剂量)；复方芪麻胶囊高剂量组为：复方芪麻胶囊低剂量的4倍,即0.9288g/Kg×4=3.7125g/Kg/d；缬沙坦组：使用临床等效剂量：80mg/次×3次×0.018/0.2=21.6mg/kg/d.WKY组及SHR模型组予以等量的生理盐水灌胃。每日灌胃一次,每次灌胃剂量为10ml/kg,WKY组及SHR组用等量的蒸馏水灌胃,总共给药八周。大鼠给药期间,每2周采用无创尾动脉测压法来测大鼠的血压。给药八周后,将大鼠用2%依托咪酯腹腔注射予以麻醉,进行腹主动脉取血,将血样置于离心机内,离心10分钟后吸取上清液,采用双抗体夹心ABC-ELISA法测定ACE-2.Ang Ⅱ.Angl-7.JAM-1.醛固酮等浓度。结果：实验研究：Ang2在p=0.05水平,与SHR组比较,WKY组、缬沙坦组、芪麻低剂量组和芪麻高剂量组与SHR组有差异；Ang2在p=0.01水平,与WKY组比较,缬沙坦组、芪麻低剂量组与其之间有差异,与SHR组比较,缬沙坦组和芪麻高剂量组与SHR组之间有差异,与缬沙坦组比较,同芪麻高剂量组之间有差异。ACE2在p=0.05、0.01水平,WKY组、SHR组、缬沙坦组、芪麻低剂量组和芪麻高剂量组各组之间均无差异。Ang1-7在p=0.05、0.01水平,与WKY组比较,SHR组、缬沙坦组、芪麻低剂量组和芪麻高剂量组与其之间有差异。ALD方面,与WKY组比较,SHR组有差异(p0.01)；与SHR组比较,缬沙坦组、芪麻低剂量组和芪麻高剂量组与SHR组之间有差异(p0.01)。Jam-1方面,与WKY组比较,SHR组、缬沙坦组和芪麻高剂量组有差异(p0.01)；与SHR组比较,芪麻低剂量组有差异(p0.05)；与缬沙坦组比较,芪麻高剂量组有差异(p0.01)；与芪麻低剂量组比较,芪麻高剂量组有差异(p0.05)。各时段收缩压通过球形检验的结果(Mauchly's= 0.143、p=0.000) 5次血压测定有差异,各组中两两比较芪麻低剂量组和高剂量组(均数差=1.798,p=1.000)无差异说明高低剂量效果一样。与其他组间(p=0.01)有差异,芪麻高低剂量组效应介于模型组和缬沙坦组之间,说明芪麻胶囊中等水平调控血压平缓降压。各时段舒张压通过球形检验的结果(Mauchly's=0.040、p=0.000) 5次血压测定有差异,各组间比较中,与芪麻低剂量组比较,高剂量组和模型组(均数差=10.885、9.929,p=0.725、1.000)无差异,说明芪麻高低剂量组与缬沙坦组之间在控制舒张压疗效是一样的。与其他组间(p0.05)有差异,芪麻高低剂量组和缬沙坦组控制舒张压效应介于模型组和正常组之间,说明三者部分降低舒张压作用。实验前收缩压(SysO)在p=0.05、0.01水平,与WKY组比较,SHR组、缬沙坦组、芪麻低剂量组和芪麻高剂量组与WKY组有差异；2周收缩压(Sys2)时与WKY组比较,而SHR组、芪麻低剂量组和芪麻高剂量组组间有差异(p0.01)；与缬沙坦组比较,芪麻低剂量组与其之间有差异(p0.01)。4周收缩压(Sys4)在p=0.05、0.01水平,与WKY组比较,而SHR组、芪麻低剂量组和芪麻高剂量组组间有差异；与SHR组比较,缬沙坦组、芪麻高剂量组有差异；与缬沙坦组比较,芪麻低剂量组和芪麻高剂量组与其之间有差异,6周收缩压(Sys6)在p=0.05、0.01水平,与WKY组比较,而SHR组、芪麻低剂量组和芪麻高剂量组组间有差异；与SHR组比较,缬沙坦组有差异；与缬沙坦组比较,芪麻低剂量组和芪麻高剂量组与其之间有差异；8周收缩压(Sys8)在p=0.05、0.01水平,与WKY组比较,而SHR组、芪麻低剂量组和芪麻高剂量组组间有差异；与SHR组比较,缬沙坦组、芪麻低剂量组和芪麻高剂量组等组间有差异；与缬沙坦组比较,芪麻低剂量组和芪麻高剂量组与其之间有差异。实验前舒张压(DiaO)在p=0.05、0.01水平,与WKY组比较,SHR组、芪麻低剂量组和芪麻高剂量组与WKY组有差异,与SHR组比较,缬沙坦组、芪麻低剂量组和芪麻高剂量组等组间有差异,与缬沙坦组比较,芪麻低剂量组和芪麻高剂量组与其之间有差异。2周舒张压(Dia2)在p=0.05、0.01水平,与WKY组比较,SHR组、芪麻低剂量组和芪麻高剂量组与WKY组有差异,与SHR组比较,缬沙坦组有差异,与缬沙坦组比较,芪麻低剂量组有差异；4周舒张压(Dia4)在p=0.05、0.01水平,与WKY组比较,而SHR组、芪麻低剂量组和芪麻高剂量组组间有差异；与SHR组比较,缬沙坦组、芪麻高剂量组有差异；与缬沙坦组比较,芪麻低剂量组(p0.01)和芪麻高剂量组(p0.05)与其之间有差异。6周舒张压(Dia6)在p=0.05、0.01水平,与WKY组比较,而SHR组、芪麻低剂量组和芪麻高剂量组组间有差异；与SHR组比较,缬沙坦组有差异；与缬沙坦组比较,芪麻低剂量组和芪麻高剂量组与其之间有差异。8周舒张压(Dia8)在p=0.05、0.01水平,与WKY组比较,而SHR组(p0.01)、芪麻低剂量组(p0.05)组间有差异；与SHR组比较,缬沙坦组、芪麻低剂量组和芪麻高剂量组等组间有差异。结论：益气化痰法创制复方芪麻胶囊通过RAS中ACE2-Ang(1-7)-Mas轴和ACE2-AngIⅡAT1轴之间动态平衡调控血压,发现实验中自发性高血压大鼠血清中Jam-1细胞因子表现出较高水平,也发现复方芪麻胶囊调控细胞因子对血管作用调控着血压；在观察中发现复方芪麻胶囊需要较长时间缓慢平稳降低血压；在收缩压较高时应用高剂量复方芪麻胶囊更有利于降低收缩压；在舒张压较高时低剂量复方芪麻胶囊更有利于降低舒张压,并有利于调控细胞因子和炎症介质对血压影响。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：广州中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R249

【参考文献】