急性等容性血液稀释对高血压大鼠认知功能和脑损伤标记物的影响

发布时间：2020-10-28 12:02

　　 研究背景:长期未控制的高血压患者脑血管对急性失血调节能力降低,其脑组织对急性缺血缺氧更加敏感。大量研究发现贫血与脑功能存在密切联系,长期高血压个体对贫血的耐受阈值尚未达成共识。急性大量失血后,立即进行容量复苏可以维持脑灌注压,但急性等容性血液稀释及稀释程度对这类个体脑是否产生损伤?损伤程度如何?立即纠正贫血或延迟纠正贫血是否能改善脑损伤无研究报道?自发性高血压大鼠(Spontaneous Hypertension Rats,SHR)是一种理想的实验动物。基于SHR建立等容性血液稀释模型后,应用脑损伤(Traumatic Brain Injury,TBI)标记物对SHR进行轻～中度脑损伤的评估将阐明何种程度的急性等容性时血液稀释会产生何种程度的脑损伤,并为预防和治疗该类可逆性脑损伤提供基础。研究目的:1、应用SHR建立等比例的急性、等容性、失血性血液稀释动物模型;2、研究不同程度的急性等容性血液稀释对高血压大鼠认知功能的影响;3、应用TBI标记物阐述血液稀释后早期中枢神经系统受损部位及程度,探讨术后谵妄和认知功能障碍的病因靶点。研究方法:60只成年SHR随机分为A组(失血0%)、B组(20%)和C组(40%)。术前进行水迷宫训练和空间记忆的基线测试。七氟烷全身麻醉后实施左右腹股沟手术并完成股动脉和股静脉置管,以实施体重依赖性的等比例失血(动脉端)。失血同时给予3倍失血量的晶体液输注维持容量平衡(股静脉)。手术结束后24小时,每组3只SHR实施安乐死,福尔马林灌注后取脑组织,石蜡包埋后行TBI标记物(胶质细胞酸性蛋白GFAP,淀粉样前蛋白APP,iBA1和神经纤维丝蛋白NF)的免疫组化分析;每组另取3只SHR大脑,分离额颞叶皮质及海马区,比较低氧诱导因子(HIF-α)和神经元损伤标记物神经元性一氧化氮合酶(n-NOS)。各组其余14只SHR继续完成空间记忆和工作记忆测试。结果:三组SHR术前和术后的血红蛋白(HB)和平均动脉压(MAP)的变化符合实验设计的等比例失血梯度的血液稀释模型,术后各组HB与设计的急性等容性失血量成线性关系,(p0.000)。三组间平均逃逸潜伏期(Escape lantent,EL)术前无统计学差异,术后随着失血程度增加,平均EL呈上升趋势,但各组间无统计学意义(p=0.233);C组EL较术前明显增加(26.689±8.65 vs 18.13±10.06,F=6.164,p=0.015)。工作记忆:C组大鼠在第一次寻找平台所需要的次数显著高于A组大鼠(p=0.05,95%CI-6.552～0.001),而探针实验阴性。失血后,C组HIF-α较A组明显上调(皮质:p=0.023;海马:p=0.001);在海马区,B组较A组也存在明显上调(p=0.012)。在海马和皮质,C组和B组n-NOS较A组显著增高(C组:皮质P= 0.025,海马P0.001;B组皮质:p=0.018,海马p=0.001)。脑损伤免疫组化:尼氏染色显示C组海马区部分胞核缩小且胞体不规则,可能存在神经元损伤;GFAP随着失血程度的增加,表达GFAP细胞的数量和强度均显著增加。APP在三组中表达差异不明显;IBA1在A组无表达,在B组和C组少量表达;NF在A组和B组中无表达,C组出现少量表达。结论:本研究成功地建立了等比例的急性等容性血液稀释的动物模型。该模型的行为学研究发现大量失血(40%全身血量)对空间参考记忆有显著损害且失血后早期学习能力受损,对长期学习能力和工作记忆无影响。20%和40%失血后24小时,高血压大鼠的脑皮质和海马区出现失血程度相关的低氧保护反应;严重失血后24小时神经元形态发生变化,但神经元数目无明显变化。随着血液稀释程度的增加,成年高血压大鼠脑皮质胶质细胞GFAP表达显著增加伴有小胶质细胞IBA1表达轻微增加,神经轴突蛋白NF在B组和C组偶有表达。代表阿尔海默兹病的淀粉样变性蛋白APP表达在各组无差异。表明急性血液稀释后神经功能的改变可能通过星型胶质细胞广泛受损、部分小胶质细胞介导炎症反应、少量的神经元轴突损伤和低氧导致酶类异常表达等综合因素诱发。综上所述,成年长期高血压大鼠在容量复苏后,急性失血(40%)较少量失血(20%)和无失血出现低氧性分子上调保护机制,其中海马区域最明显;严重失血早期,胶质细胞骨架蛋白、胶质细胞内蛋白合成、神经元胞浆内蛋白表达和神经轴索出现损伤,从而影响短期内的空间参考记忆,和早期学习能力,但不影响远期学习能力和工作记忆且发病机制不同于阿尔海默兹病公认的淀粉样变性途径。
【学位单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R614
【部分图文】：

博士学位论文??脑损伤的长期随访，以期明确损伤后大脑发生的可能改变。如果在急诊科能同??时进行ＣＴ和血清脑损伤标记物的检测，如图１－１所示，可以对脑损伤标记物的??检验效能进行评估。最终的理想结果是，能够通过简单的血清学脑损伤标记物??检测，为轻微？中度脑损伤患者提供筛查的依据，并指导初期处理，如留院观??察或返回社区随访等。此外，血清脑损伤标记物还可以评估患者预后以及治疗??的恢复程度。轻度脑损伤患者尤其适用，可以反复进行病情评估而减少多次ＣＴ??检查和减少住院观察时间。如在儿童的ＴＢＩ研究中发现血清Ｓ１００ｐ，ＮＳＥ和ＩＬ－６，??在轻微脑损伤１周后下降，在入院时Ｓ１?ＯＯｐ和ＮＳＥ的水平与最初ＧＣＳ评分相关，??而１周后这些血浆标记物的水平则与６个月后的ＧＣＳ评分相关，因此Ｓ１００Ｐ和??ＮＳＥ可用于儿童ＴＢＩ损害和临床预后的评估［１１］。新型科技己将检验所需要的时??间压缩至抽血后３０ｍｉｎ以内［１２

?第三章研究背景、研究目的、实验设计、实验资料和方法???方法或成分输血。本研宄的目标是认知功能的改变，因此麻醉相关的因素要尽??可能排除。Ａ组代表经过麻醉和手术但并未出现失血的高血压大鼠相关改变；Ｂ??组和Ｃ组则分别代表不需要输血处理和需要输血处理的高血压大鼠在失血后认??知能力和脑损伤程度。对于临床实际情况下，高血压患者在行可能出血的大型??手术是否要及时纠正贫血有指导意义。??

组和Ｃ组的ＳＨＲ手术前后的ＭＡＰ和血红蛋白浓度差异显著（ｐ＜０．０００），三组??ＨＢ?和变化率均值分别为?１５０ｇ／ｄＬ，１．７％?（Ａ?组?０％），１１８．８ｇ／ｄＬ，２３．８％（Ｂ?组?２０％）??和９３．８ｇ／ｄＬ，３８．１％（Ｃ组４０％），见图４－１；图４－３显示各组ＳＨＲ血红蛋白浓度变??化值的散点图，结果显示血红蛋白浓度与设计的急性等容性失血量成线性关系，??各组间变化率接近实验设计的分组模型。图４－２和图４－４分别显示三组ＳＨＲ的??ＭＡＰ及ＭＡＰ变化率在术前和术后的对比，三组术后ＭＡＰ均较术前出现明显下??降，而相应的变化率见表４－１。其中Ａ组ＭＡＰ下降的原因认为与２小时的麻醉??有关，因此在Ｂ组和Ｃ组根据Ａ组校正后（排除麻醉因素），三组受失血和液??体复苏对ＭＡＰ的变化率相对应为：０％，０．３％和８．７％，远低于血红蛋白的下降??率。说明等容性液体复苏成功，该动物模型符合实验预期。无论术前还是术后，??三组ＳＨＲ间的ＭＡＰ差异无显著性，而在每组ＳＨＲ中术前和术后ＭＡＰ差异显??著
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本文编号：2860065