抗磷脂酶A2受体抗体与特发性膜性肾病的关系研究

发布时间：2019-11-07 00:57

【摘要】：目的：(一)横断面研究：评价抗磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体对特发性膜性肾病(IMN)的诊断价值；探讨酶联免疫吸附法(ELISA)与免疫荧光法(IF)在IMN诊断准确性和PLA2R抗体检测上的方法学差异。 (二)前瞻性研究：探讨PLA2R抗体在治疗过程中的变化特点；评价抗体动态变化与治疗反应之间的关系。 (三)补体研究：探索PLA2R相关性IMN的补体损伤机制。方法：(一)横断面研究：选择2012年1月1日至2014年3月31日北京协和医院。肾活检明确的IMN 233例,以同期46例非IMN肾脏疾病为对照,采用ELISA方法定量检测。肾活检时血清PLA2R抗体滴度,绘制PLA2R抗体诊断IMN的ROC曲线。41例临床无法甄别为原发或继发性MN的病例列为特殊病例组,检测其血清抗体。选取IMN 60例,加对照组46例,分别用ELISA法和IF法进行抗体检测,比较两法对IMN诊断的ROC曲线差异,比较两法对PLA2R抗体检测的差异性和一致性。 (二)前瞻性研究：选取2014年1月1日至2014年12月31日在我院行肾活检的IMN 102例,每月随访一次,观察PLA2R抗体滴度和治疗反应变化,观察终点为临床完全缓解或随访日期截止。 (三)补体研究：选取2014年12月1日至2015年6月1日在我院肾活检确诊IMN且血清PLA2R抗体阳性的肾组织冰冻切片27例,以13例抗体阴性IMN为抗体阴性对照组,采用免疫荧光染色方法检测补体成分C1q、MBL、C4d、C3c,以及可能与补体活化途径类型有关的IgG、IgG亚型(包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)。结果：(一)横断面研究：(1)PLA2R抗体在IMN中总敏感性为60.0%,若检测前无免疫抑制治疗则敏感性为71.3%。特异性为100.0%,其中25例狼疮性肾炎抗体均阴性。PLA2R抗体诊断IMN的AUCROC为0.800。肾病范畴蛋白尿组和非肾病范畴蛋白尿组的抗体阳性率分别为68.3%和41.7%(P0.05)；血白蛋白低于和高于30g/L组的抗体阳性率分别为67.3%和44.6%(P0.05)。抗体滴度越高,则低白蛋白血症越严重(P0.05)、肾病范畴蛋白尿比例越高(P0.05)。(2)特殊病例组部分患者抗体阳性。(3)ELISA和IF法对IMN诊断的准确性无差异；ELISA和IF法对PLA2R抗体检测的差异性、一致性无显著差异。 (二)前瞻性研究：(1)PLA2R抗体在IMN中总体平均转阴时间为3.11±2.97月；亚组中,临床完全缓解(CR)组的抗体转阴时间为3.17±3.23月；部分缓解(PR)组的抗体转阴时间为3.13±3.05月。抗体滴度基线值大于150RU/ml时,PR、CR时间越慢。若抗体滴度下降50%历时大于3个月,PR、CR时间越慢。若抗体转阴历时大于5个月,PR、CR时间越慢。抗体转阴组较未转阴组的PR率、CR率高。(2)免疫抑制治疗组较非免疫抑制治疗组抗体下降80%和50%的速度快、CR率高,但不同免疫抑制治疗组之间无差异。(3)PLA2R抗体较临床PR提前1.91±2.51月、较临床CR提前6.91±3.33月由阳转阴；复发时抗体较尿蛋白提前3.09±4.66月由阴转阳。(三)补体研究：(1)C3在PLA2R抗体阳性组和阴性组的阳性率分别为54.5%和18.2%。C4d在抗体阳性组和阴性组的阳性率分别为100%和63.6%。(2)C1q在PLA2R抗体阳性组和阴性组的阳性率分别为13.6%和18.2%。MBL在抗体阳性组和阴性组的阳性率分别为13.6%和18.2%。(3)IgG4和IgG1在PLA2R抗体阳性组的阳性率分别为90.9%和81.8%；在抗体阴性组中分别为54.5%和63.6%。结论：(一)横断面研究：(1)PLA2R抗体对IMN诊断具有较高的敏感性和良好的特异性,诊断准确性好。抗体阳性率受免疫抑制治疗、病情活动等因素影响。抗体滴度越高,病情越活动。(2)PLA2R抗体在IMN合并肿瘤等特殊情况时的意义尚不明确,IMN与这些合并疾病之间可能无直接因果联系。(3) ELISA法与IF法在IMN诊断准确性、抗体检测一致性上无差异,ELISA方法可运用于临床。(二)前瞻性：(1)如果PLA2R抗体基线值越高、抗体早期下降速度越快、抗体转阴速度越快、抗体能够转阴,则IMN临床缓解情况越好。(2)免疫抑制治疗组较非免疫抑制治疗组的PLA2R抗体滴度早期下降快、临床缓解率高,但Pred+ CTX组和Pred+ CNIs组间无差异。(3)PLA2R抗体能提前预测IMN临床缓解或复发。(三)补体研究：(1)抗体阳性组肾小球C3、C4阳性率高(分别为54.5%和100%),经典途径和MBL途径有可能参与损伤。(2)抗体阳性组Clq, MBL阳性率低(均为13.6%),经典途径和MBL途径有可能参与损伤,但与C3、C4检出率不匹配。(3)抗体阳性组IgG1阳性率高(81.8%),可激活经典途径和旁路途径,因此三条途径均有可能参与损伤。
【图文】：

抗体,抗体滴度,低白蛋白血症,蛋白尿

Ｉ榞组根据化Ａ２Ｒ抗体滴度高低，分为４个组，，分别为＜１４ＲＵ／ｍｌ组（即阴性逡逑组）、＞１４？５０ＲＵ／ｍｌ组、＞５０？１００ＲＵ／ｍｌ组、＞１００抓／ｍｌ组。研究发现，抗体滴逡逑度水平越高，低白蛋白血症越严重（Ｐ＝0．邋０００），肾病范畴蛋白尿比例越高（Ｐ＝逡逑０．邋０００），ｅＧＦＲ邋越低（Ｐ二０．邋００５）。（见表邋３、图邋１）逡逑表３邋ＩＭＮ组抗体滴度亚姐的基线指标比较结果逦逡逑

预测值,阴性,似然比,标准误

指数为０．邋６０。阳性预测值为１００．邋０％，阴性预测值为３３．邋１％。阳性似然比为＋邋￣，逡逑阴性似然比为３９．９％。抗体诊断１副的４１１。，，，（受试者工作特征曲线下面积）为逡逑０．８００，标准误为０．０２６，９５％可信区间为０．７４９？０．８５２。（见表４、图２）逡逑２０逡逑
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R692

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