中国成人高血压患者空腹血糖状态与肾小球高滤过的关联性分析及高滤过对肾病进展风险影响的队列研究

发布时间：2020-01-24 05:26

【摘要】：研究背景:慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease,CKD)是一组多种病因所致以慢性进展性肾功能丧失为特征的疾病群,可显著增加心血管疾病、终末期肾脏病和其他并发症的风险。目前已知的CKD患病率在中国和西方国家均已超过10%,且呈逐渐升高趋势,同时因为知晓率低、治疗困难、费用昂贵,CKD已成为一个全球面临的重要公共卫生问题之一。因此,更好地了解进展到CKD之前的早期且可逆的肾功能改变如肾小球高滤过的可控危险因素,及时发现和干预,将有助于减轻慢性肾脏病及其并发症带来的负担。糖尿病(Diabetes mellitus,DM)与高血压一般被公认为CKD的高危因素,是进展至终末期肾病(End stage renal disease,ESRD)的最主要原因。由于经济发展及其带来的生活方式和饮食的改变,DM与高血压的患病率均日益增高,同时,研究表明,高血压与糖尿病的具有很高的共患病率,而到目前为止,尚未有研究在中国高血压人群中系统评估空腹血糖水平与早期肾功能改变的关联;同时,尽管现有研究提示肾小球高滤过与肾功能恶化具有一定关联,但结论不。因而,本课题在一个中国成人高血压患者队列中通过横断面和前瞻性分析,旨在探索空腹血糖水平与肾小球高滤过的关联;同时明确高滤过状态是否可预测新发蛋白尿、肾小球滤过率快速下降和肾脏复合终点(血清肌酐增高达基线的1.5倍或者发生ESRD或者维持透析治疗)的发生风险。研究目的:本课题通过第一章"中国成人高血压患者空腹血糖水平与肾小球高滤过、低滤过的相关性分析",探讨横断面空腹血糖状态与肾小球高滤过、低滤过的相关性及可能的修饰因子;通过第二章"中国成人高血压患者空腹血糖水平与肾小球高滤过的前瞻性分析",探讨基线空腹血糖水平尤其是空腹血糖受损受损和新发肾小球高滤过的关联性;通过第三章"中国成人高血压患者肾小球高滤过对肾病进展风险影响的队列研究",探讨肾小球高滤过对新发蛋白尿、肾小球滤过率快速下降以及肾脏复合终点事件(血清肌酐增高达基线的1.5倍或者发生ESRD或者维持透析治疗)预测作用。研究方法:研究人群来自中国江苏连云港地区20个乡镇的农村社区。本研究实施之前通过安徽医科大学生物医药研究所和南方医科大学医院伦理委员会的批准。参加试验的每位受试者均签署了知情同意书。基线检查于2008年10月-2009年9月完成。基线之后每3个月进行一次随访,随访内容包括测量血压,问卷采集可能的终点事件、不良事件等。2013年7-9月完成出组随访。基线与出组随访的内容包括:健康调查问卷,由统一培训的具有资质的工作人员完成流行病健康状况问卷,调查以下内容:1)性别和年龄等人口学资料;2)慢性肾脏病、高血压、糖尿病、慢性呼吸道感染等既往病史;3)降压药、降糖药、降脂药等用药史;4)吸烟、饮酒、运动情况等生活习惯;5)受教育程度;6)家庭经济状况。同时,进行体格检查,包括1)身高、体重、腰围、臀围;2)测量坐位(静坐15分钟以后)收缩压、舒张压。与此同时,我们留取研究对象的空腹血样(空腹时间12-15小时)进行血常规和血生化检测。体检当日收集研究对象前臂静脉血8ml分置到含有K3EDTA的抗凝管中(制备血浆)和非抗凝管中(获取血清),静置30分钟内离心(3000转/分钟),并存放于-20℃冰箱,1周之内转入-80℃冰箱冻存。血清肌酐(Serum creatinine,Scr)浓度的测定采用肌氨酸氧化酶法,血糖采用己糖激酶法,总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白等采用氧化酶联比色法,使用美国的贝克曼库尔特全自动生化分析仪及配套试剂测定,受检者留取过夜晨尿,由专人收集尿液标本,女性受检者当天应为非月经期。尿样采集后由接受统一培训的专业检测人员立即行尿液成分分析仪、尿蛋白试纸检测。所有血样检测均由广州市南方医科大学国家肾脏病临床研究中心的中心实验室统一完成。肾小球滤过率根据慢性肾脏病流行病学协作组(CKD-EPI)公布的公式进行估算,即估算的肾小球滤过率(eGFR)= 141× min(Scr/κ,1)~α × max(Scr/κ,1)~（-1.209）×0.993Age×1.0l8[if female]。其中,Scr 为血清肌酐[mg/dL],男性为 0.9,女性为0.7,α男性为-0.411,女性为-0.329,min代表Scr/κ和1中的最小值,max代表Scr/κ和1中的最大值。第一章:中国成人高血压患者空腹血糖水平与肾小球高滤过、低滤过的相关性分析根据空腹血清血糖水平结合疾病史,按照1999年世界卫生组织规定定义:(1)、空腹血糖受损:空腹血糖≥ 6.1mmol/L,(2)、糖尿病:空腹血糖≥7.0mmol/L或自述曾被诊断为糖尿病患者或已经使用了降糖药或胰岛素治疗。肾小球高滤过定义为高于校正年龄、性别后的eGFR残差的第90百分位;低滤过为低于校正年龄、性别后的eGFR残差的第10百分位且eGFR ≥60 mL/min/1.73m~2;采用多变量校正线性回归和logistic回归方法分析空腹血糖状态(血糖连续变量、糖尿病、空腹血糖受损)与肾小球高滤过、低滤过的相关危险因素,参与回归模型中的基线变量包括年龄、性别、体质指数、收缩压、舒张压、血清总胆固醇、尿酸水平,吸烟状态、服药状态(降压药或降糖药)。第二章:中国成人高血压患者空腹血糖水平与肾小球高滤过关联的前瞻性分析空腹血糖受损、糖尿病定义同第一章;将基线的eGFR校正基线年龄、性别后、随访的eGFR经校正随访年龄、性别后分别取得的两组残差值,新发肾小球高滤过定义为:随访残差值高于基线残差值的第90百分位值;新发低滤过定义为:随访残差值低于基线残差值的第10百分位值且eGFR值≥60 mL/min/1.73m~2;采用多元线性回归或logistic回归方法分析基线空腹血糖水平、空腹血糖受损、糖尿病状态分别与随访肾小球高滤过及低滤过的关联(前瞻性数据),参与校正基线变量包括年龄、性别、基线估算的肾小球滤过率、体质指数、收缩压、舒张压、血清总胆固醇、尿酸水平,吸烟状态、服药状态(降压药或降糖药)、随访的平均收缩压、平均舒张压、治疗分组信息。第三章:中国成人高血压患者肾小球高滤过对肾病进展风险影响的队列研究本研究主要终点为新发蛋白尿(定性尿蛋白:+及以上);次要终点包括肾小球滤过率快速下降,定义为肾小球滤过率每年持续下降超过3mL/min/1.73m~2;肾脏病复合终点,定义为血清肌酐增高1.5倍或出现终末期肾病或透析维持治疗。采用多变量校正logistic回归方法分析基线肾小球高滤过对新发蛋白尿、肾脏病复合终点和肾小球滤过率快速下降的预测作用。校正的基线变量包括年龄、性别、体质指数、收缩压、舒张压、血清总胆固醇、尿酸、血糖状态,吸烟状态、服药状态(降压药或降糖药)、随访的平均收缩压、平均舒张压、治疗分组变量。采用似然比检验探索上述协变量对基线横断面的肾小球高滤过和肾功能下降关联性的修饰效应。本文采用两侧P值0.05为统计学显著。本文所有分析采用R统计软件2.15.1版(http://www.R-project.org/)。研究结果:第一章:总计有19,884名年龄在45-75岁之间的高血压患者参与,其中,387名患者eGFR60 mL/min/1.73m~2,27名体格检查未完成的(缺失身高、体重、血压值等变量),231名问卷资料未完善的(吸烟等变量缺失),985名实验室检查指标缺失的(空腹血糖、血清肌酐、血总胆固醇等变量),我们排除以上患者,最后参与本研究、纳入分析的有18,254例参与者,其中男性6652名,女性11602名。基线肾小球低滤过、高滤过的界点均随着年龄的增长而下降,范围分别从115-91 mL/min/1.73m~2、91-67 mL/min/1.73m~2,多变量校正 logistic 回归显示:糖尿病与肾小球高滤过(优势比:2.19,95%可信区间:1.93-2.47)、低滤过(1.24;1.05-1.46)显著相关,空腹血糖受损与低滤过、高滤过均不相关。亚组分析显示,糖尿病与肾小球高滤过的相关性在年轻组(45-55岁组:3.14,2.49-3.96,55-65岁组:2.18,1.82-2.61相较于65-75岁组:1.47,1.16-1.87,交互作用的P值0.001)、女性组(2.24,1.91-2.61相较于男性:2.08,1.70-2.54;交互作用的P值=0.012)及高胆固醇水平组(TC ≥ 5.2mmol/L:2.33,2.02-2.68 相较于 TC5.2mmol/L组:1.77,1.39-2.25,交互作用的P值=0.008)更加明显;糖尿病与低滤过的相关性在年轻组(45-55岁组:1.63,1.21-2.19相较于55-65岁组:1.25,0.98-1.59和65-75岁组:0.91,0.65-1.26,交互作用的P值=0.043)更加明显。第二章:中国成人高血压患者空腹血糖水平与肾小球高滤过关联的前瞻性分析:按第一部分定义,18,254例基线高血压患者中,基线肾小球高滤过者2066例、低滤过1579例,出组血清肌酐缺失2526例,我们排除以上患者,最后参与本研究、纳入分析的有12,083例,其中男性4,302例,女性7,781例。以基线为参照,中位4.5年随访期间,正常肾小球滤过对象随访高滤过的发生率为9.2%,随访低滤过的发生率为7.3%。与正常血糖人群相比,基线空腹血糖受损、糖尿病对象的肾小球高滤过风险均显著增加,多变量校正后的优势比(95%可信区间)分别为:总体:IFG 1.33(1.11,1.60),糖尿病 1.56(1.26,1.93),队列一:IFG 1.33(1.11,1.60),糖尿病 1.56(1.26,1.93),队列二:IFG 1.94(1.33,2.84),糖尿病1.58(0.99,2.50);同时我们在基线变量如年龄、性别、体质指数水平、血压分级水平、随访的平均收缩压、舒张压水平的不同亚组分析中空腹血糖水平与肾小球高滤过的关联差异无显著性,交互作用的P值均0.05。第三章:中国成人高血压患者肾小球高滤过对肾病进展风险影响的队列研究16,162名基线参与者(已除外队列二2,479名)中,基线eGFR60 mL/min/1.73m~2 387例,基线蛋白尿阳性322例,缺失469例,出组血肌酐缺失(失访和其他原因未行血样采集)3,137例,低滤过957例,我们排除上述参与者,最终纳入本研究的为10,890例。其中男性4,205名,女性6,685名。随访4.4年(中位数)后,新发蛋白尿、肾小球滤过率快速下降和肾脏病复合终点(血清肌酐增高≥1.5倍或发生终末期肾病或透析维持治疗)的发病率分别是4.0%、16.9%和2.8%。多变量校正模型中,与正常滤过相比,高滤过增加了新发蛋白尿、肾小球滤过率快速下降和肾脏病复合终点发生的风险,优势比(95%可信区间)分别为 1.34(1.03,1.74)、1.81(1.58,2.08)和 7.15(5.62,9.09);去除基线糖尿病患者并未显著改变高滤过和新发蛋白尿的关联性(n=9,520;OR=1.33;95%可信区间:0.97-1.82)、肾小球滤过率快速下降(1.67;1.43-1.96)、肾病复合终点(7.44,5.66-9.77)的关联性。并且,基线血压水平对高滤过与新发蛋白尿的关联具有修饰作用:与正常肾小球滤过组相比,基线血压水平高(收缩压≥180和(或)舒张压≥110 mmHg)的高滤过患者发生新发蛋白尿的优势比1.46(0.95,2.25),而血压水平低(收缩压180和舒张压110 mmHg)的高滤过患者发生新发蛋白尿的优势比为1.26(0.90,1.76),交互作用的P值0.001。研究结论:1)中国成人高血压患者中糖尿病与肾小球高滤过、低滤过均显著相关,尤其在较低年龄、女性及血总胆固醇水平高的对象中更明显;2)与正常血糖者相比,空腹血糖受损、糖尿病与新发肾小球高滤过的风险显著增加;3)与肾小球滤过率正常组相比,高滤过组新发蛋白尿、肾小球滤过率快速下降和肾脏病复合终点风险均显著增加,且基线血压对高滤过与新发蛋白尿风险的关联有不利修饰作用。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R692

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