CD38通过调控巨噬细胞活化促进肾脏损伤的作用和机制

发布时间：2020-03-23 08:32

【摘要】：狼疮肾炎是一种慢性自身免疫性疾病,表现为固有免疫与适应性免疫紊乱。在患者肾小球与肾小管间质中可见大量炎细胞浸润,其中尤以活化的巨噬细胞最为多见。然而,目前关于巨噬细胞调控狼疮肾炎进展的作用与机制尚不清楚。在本研究中我们使用生物信息技术分析巨噬细胞中参与调控狼疮肾炎发病机制的基因。首先,检索GEO数据库,获得狼疮肾炎患者血液中单个核细胞与狼疮肾炎小鼠肾组织分离巨噬细胞基因芯片数据。使用维恩分析发现两组数据有10个共有差异基因,其中8个基因为上调,2个基因为下调。结合差异基因PPI网络与GO分析结果,我们发现共有差异基因中CD38与CCL2可能参与狼疮肾炎的调控。检索RGD Disease Portals数据库中狼疮肾炎条目,发现以往研究已证实CCL2参与调控狼疮肾炎的发生发展。我们选择患者肾活检标本进行免疫荧光染色,结果显示CD38表达在狼疮肾炎患者肾组织巨噬细胞中显著上调。所以,以上结果说明CD38在狼疮肾炎肾组织浸润巨噬细胞中被大量激活,可能成为疾病治疗的新靶点。生物信息技术为研究疾病进展相关基因与发病机制提供新思路。CD38是一种具有ADP核糖基环化酶与环状ADP核糖基水解酶活性的跨膜糖蛋白,参与调控多种细胞活动。然而,在感染性急性肾损伤状态下巨噬细胞中CD38的激活对调控疾病的作用目前还不清楚。本研究发现在Raw 264.7细胞中,脂多糖(LPS)可上调巨噬细胞CD38的表达,且呈时间与剂量依赖性。使用siRNA或CD38的抑制剂槲皮素(quercetin)发现单核细胞M1极化减少,机制研究发现这一过程是通过抑制NF-κ B信号通路实现。体内实验结果显示,LPS腹腔注射可引起严重肾功能减退及病理损伤。注射CD38抑制剂quercetin可降低血尿素氮。同时,从HE和PAS及荧光染色可见,抑制CD38表达可减轻LPS引起的肾小管损伤和肾小囊扩张,并减少肾组织巨噬细胞和中性粒细胞浸润以及肾组织前炎症因子(RANTES,TNF-α和MCP-1)的表达。更进一步,从肾及脾脏中提取的巨噬细胞结果显示,LPS+quercetin组中M1标记物iNOS,IL-6,IL-1β,and IL-12β表达明显下调,而且NF-κ B信号通路激活减弱。所以,以上结果表明巨噬细胞中CD38在LPS引起的急性肾损伤发病进程中扮演重要角色,其过程通过调控NF-κ B信号通路激活实现。
【图文】：

维恩图,聚类,富集

差异基因聚类富集分析和维恩图。（Ａ，，Ｂ）人（Ａ）与小鼠（Ｂ）差异逡逑表达基因聚类分析热图。每行代表一个基因，每纵列代表一个样本。红色为上逡逑调模块，蓝色为下调模块。（Ｃ，邋Ｄ）维恩图：人和小鼠共有的上调（Ｃ）与下逡逑调（Ｄ）差异基因。逡逑

蛋白质相互作用,维恩

蛋白质相互作用（ＰＰＩ）网络。（Ａ，邋Ｂ）邋ＰＰＩ网络构建了人（Ａ）与小鼠逡逑（Ｂ）维恩分析得出的差异基因。黄色节点代表差异维恩分析基因，绿色节点逡逑代表与其有相互作用关系的差异基因。逡逑
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R593.242

【参考文献】