环磷酰胺与他克莫司治疗特发性膜性肾病的临床观察

发布时间：2020-05-15 10:50

【摘要】：研究目的:特发性膜性肾病(IMN)是成人肾病综合征的常见的病理类型之一,亦是导致终末期肾脏病的常见原因。特发性膜性肾病临床表现以持续大量蛋白尿为主,其发病机制尚不明确。近年来研究发现,抗磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体和1型血小板反应蛋白7A域(THSD7A)成为特发性膜性肾病(IMN)的血清学标志抗体,对IMN的临床诊断具有高度特异性及敏感性。这一发现不仅揭示了该病的免疫机制,而且证明了 IMN为自身免疫性疾病,为疾病的免疫抑制治疗奠定了基础。同时相关研究也发现PL2R抗体滴度水平可以更早的动态监测疾病的活动、复发,更好的评估疾病的预后。IMN尚无统一的标准治疗方案。临床实践已经证明IMN患者单用激素治疗效果欠佳。目前治疗方案多应用激素联合细胞毒性药物。临床一线治疗方案主要包括环磷酰胺(CTX)方案、环孢素(CsA)方案、他克莫司(TAC)方案,二线方案多包含吗替麦考酚酯(MMF)方案和利妥昔单抗(RTX)方案等。CTX为氮芥与磷酰胺结合而成的化合物,是临床常用的烷化免疫抑制剂。CTX经过肝脏代谢后形成磷酰胺氮芥发挥作用,CTX可干扰DNA合成,对繁殖活性强的各期细胞均具有免疫杀伤作用。激素联合CTX的治疗方案,是在免疫抑制剂治疗的基础上联合细胞毒性药物,两种药物的协同作用提高了 IMN的缓解率,有效降低尿蛋白含量 有研究证实,CTX方案治疗IMN患者后,尿蛋白降低明显,疾病的缓解率较高,并且可以明显改善肾功能。特别是针对PLA2R相关的IMN,CTX方案可以有效的降低抗PL2R抗体滴度水平,治疗效果显著。他克莫司(TAC)是一种钙调磷酸酶抑制剂,可以干扰钙依赖性信号通路,阻断早期T细胞淋巴细胞的转录,抑制T细胞的活化和增殖。此外,TAC通过抑制T细胞衍生生长因子抑制B细胞生长和抗体形成发挥免疫抑制作用。同时,TAC可以直接用于足细胞的肌动蛋白细胞骨架,可以减少足细胞中的血管生成素样细胞,从而减少尿蛋白的产生。TAC联合低剂量激素的方案短期内可以显著降低IMN患者的尿蛋白,较CTX方案缩短了诱导IMN患者的临床缓解的时间。TAC方案的应用减少了激素的剂量,减少了激素所带来的副作用。因此,该药物在IMN治疗中的应用引起了越来越多的关注。临床研究发现,在3个月前TAC方案较CTX方案相比诱导IMN的临床缓解更快,TAC联合低剂量激素的方案的短期疗效优于CTX方案。6个月后TAC方案较CTX方案没有优势,并且停用TAC后IMN的复发率较高。长期来看,CTX方案的缓解率和预后优于TAC方案。CTX方案常应用大剂量激素,副作用相对较大,且存在骨髓抑制、癌症风险增高等不良反应。并且相关研究发现,TAC方案对患者的肾功能和血糖方面存在一定影响。很多研究比较了 CTX方案与TAC方案的疗效和安全性,但结果不一致,荟萃分析也未能给出明确的结论。CTX方案与TAC方案哪种方案作为治疗IMN的初始治疗方案仍然存在争议。为此,本文旨在探究CTX方案与TAC方案治疗IMN的有效性和安全性。研究方法:收集山东大学第二医院肾内科2011年6月至2016年6月经肾脏活检确诊的膜性肾病118例膜性肾病患者为研究对象,收集患者基本信息、临床资料和数据,排除未能完成冲击治疗方案者或失去随访者(9例);使用环孢素或其他免疫治疗方案者(8例);保守治疗或单用激素治疗者(8例);严重并发症患者(3例)。最终共90例IMN患者纳入此次临床研究。其中63名患者应用环磷酰胺联合足剂量激素(CTX组)治疗,27名患者应用TAC联合小剂量激素(TAC组)治疗。统计患者基本临床资料(性别、年龄、体重、职业等),并收集纳入本次研究患者的住院及门诊复查的血清学检查结果(血清白蛋白、24h尿蛋白、甘油三脂、胆固醇、血糖、生化离子等相关指标),部分患者检测抗抗磷脂酶A2受体抗体。对两组收集的临床数据资料进行统计学分析,比较两种治疗方案治疗前、后的指标差异。统计两种方案的有效性、安全性和不良反应。两组治疗方案的计量资料采用t检验,计数资料采用卡方检验。研究结果:两组患者经过CTX方案或TAC方案治疗后,24h尿白蛋白均显著降低,血清白蛋白均显著升高,治疗前后有显著差异(P0.05)。第3个月CTX组的24h尿蛋白和血清白蛋白改善水平不优于TAC组(P0.05);CTX 组的缓解率低于 TAC组(33.33%vs66.67%,P=0.002),完全缓解率低于TAC组(9.52%vs3 7.04%,P=0.003)第12个月CTX组24h尿蛋白和血清白蛋白改善水平优于TAC组(P0.05),CTX组的缓解率高于TAC组(88.88%vs70.37%%,P=0.031),完全缓解率为(58.25%vs40.74%P =0.015)第12个月时CTX组肌酐的降低优于TAC组(P=0.001)随访实验过程中,CTX方案共13人次发生不良反应,TAC方案共5人次不良反应,两种方案均未出现严重不良反应。研究结论:两种方案治疗IMN后均较治疗前明显好转。第3个月时CTX方案疗效不优于TAC方案,第12个月时CTX方案疗优于TAC方案。随着CTX剂量累积,CTX方案的完全缓解率逐渐升高,两种方案均未出现严重不良反应。
【图文】：

CTX方案和TAC方案的缓解率

CTX方案和TAC方案的完全缓解率
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R692

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本文编号：2664913