肾小球巨噬细胞在IgA肾病毛细血管内增生性病变中的意义

发布时间：2020-06-10 19:02

【摘要】：IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)是肾小球系膜区以IgA或以IgA沉积为主的一类疾病;其发病率高,是我国最常见的原发性肾小球肾炎占到50%左右;并且预后不佳,是导致终末期肾病的重要原因。由于IgAN患者临床病理表现高度异质,为了更准确地预测患者预后,2009年国际肾脏病专家组基于证据提出了MEST牛津分型。其中,毛细血管内增生(E)定义为肾小球血管袢腔内细胞数目增加,导致管腔阻塞,与疾病进展相关,在未使用免疫抑制剂的患者中预后差。但是由于E指标的定义具有一定的主观性,导致其可重复性和稳定性均不理想,在临床中使用受限。所以,有研究提出利用客观的肾小球巨噬细胞数代替E指标,发现肾小球巨噬细胞数与E病变呈明显正相关,并且诊断效能好,能够用于评判E病变的有无。但是该研究存在样本选择偏倚且伴E病变患者数量少。既往研究也表明IgAN肾小球内浸润的炎症细胞数量通常较少,巨噬细胞为主要的浸润细胞类型,但相关的研究较少,样本量也较小。因此,本研究主要是为了探究IgAN肾小球内巨噬细胞的浸润情况,肾小球巨噬细胞与E病变的关联性以及其是否能辅助E评分;并且对观察到的伴大量肾小球巨噬细胞浸润的IgAN罕见病例进行临床病理及预后特征分析,以及可能的致病机制的探究。研究一:肾小球内巨噬细胞评估IgA肾病毛细血内增生性病变研究背景和目的毛细血管内增生是IgAN牛津分型中能够预测肾脏结局的病理指标之一,但是其可重复性差,导致在临床使用中受限。我们目的是探究肾小球巨噬细胞计数这一客观指标是否有助于确定E病变的有无。研究方法回顾性纳入了62例IgAN-El和75例IgAN-EO患者。免疫组化CD68染色识别肾活检标本浸润的巨噬细胞。通过Pearson或Spearman相关系数分析肾小球巨噬细胞数与临床病理指标间的相关性。受试者工作特征曲线(ROC)用于评估比较肾小球巨噬细胞数在区分E1和E0方面的诊断效能。研究结果肾小球巨噬细胞平均数在IgAN患者伴有E病变、新月体、袢坏死时明显更高(分别为4.2(2.3-6.0),2.4(1.1-4.4),3.1(1.8-5.5)个/肾小球)。肾小球巨噬细胞平均数与E%呈明显正相关(r=0.725,P0.001),与系膜细胞增生、新月体、袢坏死呈弱相关(分别为r=0.199,P=0.02;1=0.205,P=0.016;r=0.284,P=0.001),与肾小球节段硬化和小管萎缩、间质纤维化均未见明显的相关性。肾小球巨噬细胞平均数和E%都与蛋白尿、血尿水平相关,但与肾功能无关。在区分E1和E0方面,肾小球巨噬细胞平均数与巨噬细胞最大值的诊断效能相似,但前者相对更佳(ROC曲线下面积:0.904vs.0.87;敏感性:98.4%vs.82.3%;特异性:74.7%vs.72.0%;P=0.096)。研究结论IgAN肾小球巨噬细胞数与毛细血管内增生呈正相关,肾小球巨噬细胞计数能够帮助E评分的诊断。研究二：肾小球毛细血管内增生伴大量巨噬细胞浸润的IgA肾病研究背景和目的大量肾小球巨噬细胞浸润是IgA肾病伴毛细血管内增生(IgAN-E)罕见的组织学改变。目的:阐述这类患者的临床病理及预后特征,并探究其可能的发病机制。研究方法取62例IgAN-E患者肾小球CD68+细胞数平均值的第95百分位数作为肾小球大量巨噬细胞浸润阈值,超过此阈值的IgAN-E患者作为研究组,反之则作为对照组。回顾性分析两组患者的临床、病理及随访资料。以CD68、诱生型一氧化氮合酶(iNOS)、CD163、CD3、CD20作为细胞标记物行肾组织标本免疫组化染色,KM55抗体可特异地识别并结合异常糖基化IgA1(Gd-IgA1),将其与IgA进行免疫荧光套染。研究结果62例IgAN-E患者肾小球CD68+细胞中位数为4.2(2.3-6.1)个/肾小球,其第95百分位数为14个/肾小球。研究组共纳入38例患者,男性17例、女性21例,肾活检时平均年龄为36±17岁。与59例对照组患者相比,研究组患者肾活检时的蛋白尿、胆固醇、甘油三脂水平更高,白蛋白更低;E病变更重,肾小球硬化和肾小管萎缩间质纤维化程度更轻(所有P0.05);随访时免疫抑制剂使用率更高(90%vs42%,P0.001),肾脏预后更差(P=0.002)。研究组患者肾小球浸润的炎细胞以CD68+和CD163+细胞(M2型巨噬细胞)为主,且均与E%呈正相关,与肾功能无关。两组患者KM55与IgA免疫荧光结果显示,肾小球沉积的IgA均为Gd-IgA1。研究结论IgAN-E伴大量肾小球巨噬细胞浸润患者具有独特的临床病理特征,表现为活动性更高的临床病理改变和更差的肾脏预后。
【图文】：

级联图,炎症,白细胞,粘附

细胞迁移需穿过内皮细胞、内皮细胞基底膜、周皮细胞鞘三大屏障，大多是经逡逑由细胞旁路途径，少数在中枢神经系统及炎症部位等处可见经跨细胞途径［１７，２６］逡逑（见图１－１）。逡逑ＬＦＡ１邋ＩＣＡＭ１逡逑ＶＬＡ４－ＶＣＡＭ１逡逑逦邋｜邋从－丨ｎｔｅｇｒｉｎ邋ＭＡＤＣＡＭ１逦逦邋ｐＥＣＡＭ１逡逑Ｓｅｌｅｃｔｉｎｓ邋逦邋ＳＲＣ邋ｋｉｎａｓｅｓ逦逦邋ＣＤ９９逦逦逡逑Ｐ５ＧＬ１逦Ｓｅｌｅｃｔｉｎ邋逦邋ＰＩ３Ｋ逦ＭＡＯ逦ＪＡＭＳ逦ＩＣＡＭ１逡逑ＶＬＡ４逦Ｉ邋ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ！邋｜Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ｜邋ＶＡＶ１，邋ＶＡＶ２，邋ＶＡＶ３逦ＩＣＡＭ１邋｜邋ＥＳＡＭ逦ＰＥＣＡＭ１？逡逑Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ逦逡逑Ｃａｐｔｕｒｅ逦Ｐａｒａｃｅ邋丨邋ｌｕ邋丨邋ａｒ邋ａｎｄ邋ｔｒａｎｓｃｅ邋丨丨邋ｕｌａｒ逡逑＇Ｘ逦ｘ逦？逦ｔｒａｎｓｍｉｇｒａｔｉｏｎ逡逑＼逦／逦５ｊ0ｗ逦、逦Ａｄｈｅｓｉｏｎ逦，逦逦逦，逡逑Ｒｏｌｌｉｎｇ逦ｒ0ｌｌｉｎｇ逦Ａｒｒｅｓｔ邋ｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎｉｎｇ，邋Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ邋Ｐａｒａｃｅｌｌｕｌａｒ逡逑⑶（３

巨噬细胞,表型,诱导产生,亚型

促进组织修复重塑，纤维化发生［４５】。在急性肾脏损伤修复期，观察到Ｍｌ逡逑巨噬细胞在Ｔｈ２型细胞因子作用下转化为Ｍ２巨噬细胞，，具体机制尚不清楚；逡逑但是Ｍ２型是否能转化成Ｍｌ型尚未明确［４６］（见图１－２）。Ｍ２型巨噬细胞可进逡逑一步分为三个亚型：由ＩＬ－４及ＩＬ－１３诱导产生的具有损伤修复作用的Ｍ２ａ型；逡逑由ＩＬ－ｉｐ或ＬＰＳ诱导产生的具有免疫调节作用的Ｍ２ｂ型；由ＩＬ－１０、ＴＧＦ－Ｐ或逡逑糖皮质激素诱导产生的具有抗炎作用的Ｍ２ｃ型［４７］；三者之间有何联系区别以及逡逑是否有所重叠或相互转化和在疾病中的具体功能等还有待进一步探究（巨噬细逡逑胞各亚型细胞标记物情况见表１－１）。逡逑７逡逑
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R692.31

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