【摘要】：目的:1.了解新疆地区多中心住院患者急性肾损伤(AKI)发生的病因、疾病特征、临床诊治情况和预后的危险因素,比较社区获得性急性肾损伤(CA-AKI)与医院获得性急性肾损伤(HA-AKI)患者的长期预后,探讨AKI患者3年全因死亡的预后因素。2.评估血清Klotho蛋白监测对成人AKI早期诊断及预测AKI患者预后的价值。3.探讨在缺血再灌注(I/R)AKI中,Klotho对内质网应激的影响作用。方法:1.多中心回顾性调查新疆地区四家综合性医院2013年1月和7月收治的住院患者资料,依据纳入、排除标准,筛选出AKI患者。收集AKI患者的临床资料。将新疆医科大学第一附属医院筛选出的AKI患者根据AKI发生时间不同分为CA-AKI组和HA-AKI组,并对上述患者进行为期3年的临床随访,比较两组患者的长期预后,分析AKI患者3年全因死亡的预后因素。2.病例来自2016年7月1日至2016年8月31日入住新疆医科大学第一附属医院重症监护病房(ICU)的成人患者,依据患者入住ICU期间是否发生AKI将患者分为AKI组和非AKI组。收集患者一般临床资料、实验室检查及预后情况。ELISA法检测血清Klotho蛋白、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)水平。用受试者特征工作曲线(ROC)评价血清Klotho、NGAL和血肌酐诊断AKI的价值。比较不同预后的AKI患者Klotho水平,分析其与AKI预后的关系。3.建立急性肾缺血再灌注损伤大鼠模型,随机分为正常组+NS(NORM+NS),假手术组+NS(Sham+NS),手术组+NS(IR+NS),假手术组+Klotho(Sham+Kl),手术组+Klotho(IR+Kl)。造模成功后30分钟、60分钟、3小时、5小时、12小时、24小时6个时间点,将Klotho蛋白(0.01mg/kg)或NS(同等剂量)腹腔注入。收集损伤后1h、5h、12h、24h几个时间点的大鼠血清和肾脏组织,检测肾功能,利用ELISA法检测血清Klotho水平,HE染色和TUNEL染色评估不同时间点肾脏病理损伤程度和肾小管上皮细胞凋亡程度,用western-blot及RT-PCR检测各时间点动物标本中CHOP、JNK、Caspase12的表达量及其相应的m RNA表达量。结果:1.32157例成人住院患者中,AKI患者722例,排除资料不完整者,最终719例AKI患者纳入本研究,AKI总检出率为2.25%(722/32157)。AKI患者中男性居多,占65.79%;平均年龄58.15±16.82岁,60-79岁发生AKI的比例最高,共320例(44.51%)。在所有科室中,最常发生AKI的科室为ICU,其次为心内科,肾内科位居第三。AKI主要病因类型为肾前性338例(51.76%),其次为肾实质性188例(28.79%)和肾后性127例(19.45%)。肾前性主要致病因素为心搏出量减少和血容量不足。急性肾小管坏死为肾实质性AKI首要因素,其次为肾间质性因素。AKI诊断情况分析中,总漏诊率为72.4%(407/557)。短期预后分析中,总死亡率为12.8%(92/719)。出院时存活的323例AKI患者中,肾功能恢复患者占43.7%(141例);肾功能未完全恢复,但未持续透析的患者占40.2%(130例);出院时仍在维持透析的患者占16.4%(53例)。多因素Cox回归模型提示,合并DIC及休克是AKI住院期间死亡的独立危险因素,另外妇产科AKI患者死亡危险性高于其他科室。单中心352例AKI患者中,CA-AKI组和HA-AKI组的1年全因死亡率为41.8%(89/213)和56.8%(79/139),两组有统计学差异(P0.05),CA-AKI组和HA-AKI组的3年全因死亡率为60.1%(128/213)和64%(89/139),两组无统计学差异。对352例AKI患者预后进行分析,多因素Cox回归模型提示,与AKI患者3年预后相关的危险因素包括MODS评分,总胆固醇,血浆白蛋白,中性粒细胞与淋巴细胞比值,血小板,平均动脉压。2.150例ICU患者纳入本研究,AKI组52例,非AKI组98例。AKI组患者基线血清Klotho水平明显低于非AKI组(P0.001),血清Klotho水平诊断AKI发生的曲线下面积为0.945(95%CI为0.892~0.997),最佳临界值为1.76μg/L(灵敏度92%,特异性94%),明显高于血肌酐;灵敏度高于NGAL(NGAL诊断AKI的灵敏度为87%,特异性96%)。血清Klotho联合血清肌酐诊断AKI发生的曲线下面积为0.958,95%CI为0.915~1.000,灵敏度96%;特异性92%。确诊AKI时的血清Klotho水平在肾功能恢复组与未恢复组两组间的差异有统计学意义(P=0.047),两组间血清NGAL及Scr水平的差异无统计学意义。确诊AKI时的Klotho水平与AKI发生后的峰值Scr、峰值e GFR、出院时Scr、出院时e GFR均无相关性。3.(1)I/R+NS组与Norm+NS组和Sham+NS组相比,血清Klotho蛋白、组织中Klotho蛋白及Klotho m RNA自损伤后开始降低,至损伤后24小时下降最为明显,各组之间差异有统计学意义(P0.05)。血清Klotho蛋白水平、组织Klotho蛋白水平和Scr均呈负相关(r=-0.488,P=0.016;r=-0.570,P=0.021)。(2)缺血再灌注术后24小时,IR+NS组HE染色显示肾小管上皮细胞水肿、变性、坏死、脱落,肾小管管型形成。与Sham+NS组相比,I/R+NS组术后1小时肾小管损伤评分开始升高,至24h最为显著,差异有统计学意义(P0.05)。TUNEL法检测肾脏组织肾小管上皮细胞凋亡水平,和Norm+NS组、Sham+NS组相比,I/R+NS组大鼠在缺血再灌注损伤后24小时肾小管上皮细胞凋亡细胞数量显著增加,I/R+NS组IOD值较其它两组明显升高,差异有统计学意义(P0.05)。(3)与Norm+NS组、Sham+NS组相比,I/R+NS组凋亡蛋白caspase-12、JNK、CHOP和caspase-12m RNA、JNKm RNA、CHOP m RNA相对表达水平在缺血再灌注损伤后表达开始升高,24小时表达最多,差异有统计学意义(P0.05)。Pearson相关性分析显示:组织中Caspase-12蛋白、CHOP蛋白与Scr无明显相关关系(r=0.373,P=0.155;r=0.478,P=0.061),JNK蛋白与Scr呈正相关关系(r=0.582,P=0.035)。(4)外源性补充Klotho蛋白后,与I/R+NS组相比,I/R+Klotho组Scr明显降低,肾小管损伤评分显著下降,HE染色见肾小管上皮细胞空泡变性、坏死减轻,凋亡蛋白caspase 12、JNK、CHOP相对表达量及caspase12m RNA、JNK m RNA、CHOP m RNA相对表达量明显回落,差异均有统计学意(P0.05)。结论:1.中老年男性是住院患者AKI发生的高危人群;新疆地区住院患者AKI主要病因类型为肾前性,主要致病因素为心搏出量减少和血容量不足;AKI的漏诊情况严重;AKI预后差,合并DIC及休克及妇产科住院是AKI住院期间死亡的独立危险因素。CA-AKI组与HA-AKI组患者3年的长期预后无明显差异。AKI3年预后相关的独立危险因素包括MODS评分,总胆固醇,血浆白蛋白,中性粒细胞与淋巴细胞比值,血小板,平均动脉压。2.血清Klotho有望作为成人AKI的早期诊断指标;Klotho与AKI预后的相关关系不确定。3.I/RAKI后全身及局部Klotho表达下调,Klotho蛋白的表达下降可能与肾组织细胞凋亡有关。I/RAKI后内质网应激参与了肾损伤过程,促进肾小管上皮细胞凋亡。Klotho蛋白可能可以通过抑制内质网应激发挥抗凋亡作用。
【学位授予单位】：新疆医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R692
【图文】：
≥80 43 5.99合计 719 100图1-1 住院AKI患者性别分布情况Figure 1-1 Gender distribution of hospitalized patients with AKI在科室分布情况中，有效数据642例，住院患者发生AKI的科室以内科系统科室为主，在所有科室中，最常发生AKI的科室为ICU，占17.60%，其次为心内科，占11.37%，肾内科位居第三，占7.79%。之后依次为神经外科占6.39%，心外科占5.76%
图1-3 肾前性AKI致病因素分析Figure 1-3 Analysis of risk factors for prerenal AKI图1-4 肾实质性AKI致病因素分析Figure 1-4 Analysis of risk factors for renal parenchyma AKI2.1.3 AKI诊断情况分析AKI诊断情况分析中，有效数据557例，总的漏诊率达73.1%（407/557），及时诊断22.4%（125例），延迟诊断4.5%（25例）。结果见表1-11。2.1.4 AKI患者短期预后情况分析2.1.4.1 AKI患者短期预后情况719例AKI患者中，死亡人数92人，总死亡率为12.8%。出院时存活的AKI患者预
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