成人IgA血管炎肾损害的临床病理与预后研究

发布时间：2020-06-27 07:08

【摘要】：IgA 血管炎(IgA vasculitis,IgAV),又称过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura,HSP),是一种免疫复合物介导的小血管炎,临床表现是以皮肤、关节、胃肠道和肾脏为主的多系统损害。IgAV好发于儿童,成人也可发病。约30%～40%的IgAV患儿有肾脏受累,成人IgAV患者的肾脏累及率更高,为45%～85%。IgAV的预后主要取决于肾脏是否受累以及严重程度,部分患者可最终进展至终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD)。目前国内外儿童IgA血管炎肾损害(IgA vasculitis with nephritis,IgAVN)方面的研究较多,而成人IgAAVN研究相对较少,尤其在中国人群中,且多数研究样本量小,随访时间短。因此,本课题依托本中心大样本的临床病理资料,对中国成人IgAVN患者的临床、病理特征及预后等关键问题进行研究,探讨影响中国成人IgAVN患者肾脏预后的独立危险因素,以制定更为理想的治疗目标。儿童IgAVN的病理分级主要参照国际儿童肾脏病学会(International Study of Kidney Disease in Children,ISKDC)制定的标准,新月体是其分级的主要依据。成人IgAVN并没有统一公认的病理分级标准,因此本课题还探讨了成人IgAVN中新月体形成的临床意义。IgAVN和IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)的临床和病理有很多相似处,因此本研究进一步比较了成人IgAVN和IgAN临床病理的异同,并评估IgAN牛津分型在成人IgAVN中的适用性。研究一:成人IgA血管炎肾损害的临床病理特征及预后分析目的:探究中国成人IgAVN的临床病理、预后以及影响肾脏预后的独立危险因素,有助于指导成人IgAVN的病情评估和预后判断。方法:纳入2003-2013年期间在本中心诊断为IgAVN并行肾活检的成人患者。分析成人IgAVN的临床病理特征、肾脏预后以及影响肾脏预后的独立危险因素。结果:698例成人IgAVN患者中,有363例(52.0%)男性患者和335例(48.0%)女性患者。部分患者发病前有感染或药物等诱因,但有一半以上的IgAVN患者并无明显诱因。血尿(85.5%)和蛋白尿(82.1%)是最常见的肾脏表现,肾病综合征和肾功能不全的发生率分别是9.9%和7.3%。21.1%的患者肾活检时有高血压病史。球性硬化、新月体和包曼囊粘连是成人IgAVN常见的肾脏病理表现。所有入组患者的中位随访时间是54个月,32例患者(4.6%)进展至ESRD。本组患者的5年和10年肾脏生存率分别是96.4%和88.6%。基线尿蛋白定量1.0 g/d、肾功能不全、球性废弃大于10%和中重度肾小管萎缩/间质性纤维化是影响肾脏预后的独立危险因素。随访期间时间平均动脉压(time-average mean arterial pressure,TA-MAP)和时间平均蛋白尿(time-averageproteinuria,TA-P)同样也是影响肾脏预后的独立危险因素。TA-P1.0 g/d的患者进展至ESRD的风险是TA-P ≤1.0 g/d患者的59倍。若能将TA-P控制在0.4 g/d以下,患者有更大的肾脏获益。结论:对成人IgAVN患者临床和病理的全面认识有助于更好的评估患者病情和判断患者的肾脏预后。中国成人IgAVN治疗的基本目标是将蛋白尿控制在1.0g/d以下,最理想的目标是将蛋白尿控制在正常范围内。另外良好的血压控制同样有助于延缓肾功能不全的进展。研究二:成人IgA血管炎肾损害中新月体形成的临床意义目的:探究中国成人IgAVN中新月体形成的临床意义。方法:选取2003-2013年期间本中心确诊为IgAVN并行肾活检的成人患者,根据新月体的比例,将患者分为对照组(无新月体,n=257),组1(新月体25%,n =381)和组2(新月体≥25%,n =60)。比较三组之间临床病理指标和预后的异同,分析新月体形成对成人IgAVN肾脏预后的影响。结果:三组患者的性别和活检时年龄无显著差异。新月体比例越高的组别肾脏病程更短,肉眼血尿、蛋白尿和肾病综合征的发生率更高。三组间基线肾功能不全的发生率无统计学差异。实验室指标分析显示,组2中血肌酐和尿素氮的水平较对照组和组]更高。病理指标中肾小球囊壁粘连和袢坏死的发生率与新月体呈正相关,三组之间球性硬化和肾小管间质慢性病变指标无统计学差异。同样新月体比例越高的组别免疫抑制剂的使用比例更高。随访过程中,三组患者治疗后蛋白尿和血尿的水平均较基线时下降。随访过程中,新月体越高的组别蛋白尿的完全缓解率越低。Kaplan-Meier法分析结果显示,新月体越高的组别,肾脏生存率越低(Logrank,P=0.030)。但是,多因素分析校正基线蛋白尿、肾功能、球性硬化、肾小管萎缩/间质纤维化和免疫抑制剂的使用等相关指标后,结果显示新月体并不是影响肾脏预后的独立危险因素。结论:成人IgAVN患者的新月体比例越高肾脏表现越重,免疫抑制剂的使用率更高,随访蛋白尿的完全缓解率更低。新月体和肾脏预后无显著相关性,以新月体指标为主的ISKDC病理分级并不能帮助判断肾脏预后,因此需要建立一个更适合IgAVN的病理评估方法。研究三:IgA肾病牛津分型在成人IgA血管炎肾损害中的适用性目的:评估IgAN牛津分型在中国成人IgAVN中的适用性。方法:在2003-2013年期间本中心确诊为IgAVN并行肾活检的成人患者中,选择随访时间超过5年或5年内达到ESRD的患者。比较中国成人IgAVN和IgAN队列之间的基线临床、病理及预后情况。分析成人IgAVN患者的牛津分型病理指标与临床及预后的相关性。结果:与成人IgAN队列相比,IgAVN组的基线蛋白尿和肾功能情况较IgAN组更轻,免疫抑制剂的使用率高于IgAN组。病理指标方面,IgAVN组的毛细血管内增殖(endocapillary cellularity,E)、细胞/纤维细胞性新月体(cellular/fibrocellular crescents,C)和样坏死病变的发生率高于IgAN组,而系膜细胞增殖(mesangial hypercellularity,M)、肾小球节段硬化(segmental sclerosis,S)和肾小管萎缩/间质纤维化(tubular atrophy/interstitial fibrosis,T)病变则较IgAN组轻。两组患者的肾脏预后无明显差异。成人IgAVN患者M和T病变的严重程度,与基线血压、蛋白尿和eGFR水平都是显著相关的。存在E、C和袢坏死病变的患者接受免疫抑制剂的比例更高。单因素分析结果显示,M、T和C病变与肾脏预后相关,而E、S和袢坏死病变与肾脏预后无关。校正基线指标后,发现C病变并不是影响肾脏预后的独立危险因素,而M1、T1和T2病变则提示肾脏预后不佳。进一步校正随访指标后,结果显示只有T1/T2是影响肾脏预后的独立危险因素。结论:在中国成人IgAVN的IgAN牛津分型病理指标中,肾脏T病变是影响肾脏预后的独立危险因素,而E、C和袢坏死病变则与免疫抑制剂的治疗密切相关。因此IgAN牛津分型可用于成人IgAVN患者,帮助指导治疗和判断预后。
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R692
【图文】：

Ｇｄ－ＩｇＡｌ免疫复合物能与系膜细胞上的ＴＦＲ结合，导致系膜细胞表面的逡逑谷氨酰胺转移酶２的表达增加，再进一步引起ＴＦＲ表达的增加｜３１＿３４＾７１，导致系逡逑膜区更多的免疫复合物沉枳，进一步促进肾小球系膜细胞活化和增殖（图１．２）。逡逑另外，沉积的免疫复合物还能激活系膜细胞分泌细胞因子，进一步影响糖基化作逡逑用，导致ＩｇＡｌ糖基化减少和Ｇｄ－ＩｇＡｌ水平增加，形成恶性循环｜３７１。逡逑免疫复合物沉积在肾脏，会进一步激活补体信号通路，这也是丨ｇＡＶＮｊｇ耍逡逑的病理生理过程｜３８１。在大多数ＩｇＡＶＮ患者的肾脏病理中，免疫荧光邡显示Q嚕茫冲义希保跺义

本文编号：2731489