原发性膜性肾病血栓栓塞事件的临床研究

发布时间：2020-08-17 08:44

【摘要】：研究背景:血栓栓塞事件是原发性膜性肾病(primary membrane nephropathy,PMN)的常见并发症,有关其静脉血栓栓塞事件的研究较多,而其心脑血管事件风险高亦越来越受到关注。目前尚缺乏大规模队列对原发性膜性肾病动、静脉血栓栓塞事件的系统研究,预防性应用低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)/华法林、阿司匹林等药物对事件发生的影响,以及他汀类药物和原发病治疗用药如糖皮质激素(glucocorticoid,GCC)、免疫抑制剂(CTX/CNIs)等药物的干预作用,尚缺乏足够的认识。研究目的:系统研究分析我院PMN患者动、静脉血栓栓塞事件的发病率、特点及其相关危险因素,探索预防性应用LMWH/华法林、阿司匹林,以及他汀类药物和原发病治疗用药如糖皮质激素、免疫抑制剂等药物对PMN患者血栓栓塞事件的影响。研究方法:回顾性研究分析766名自2004年1月1日-2016年12月31日间于北京协和医院肾活检病理诊断为PMN的患者或于外院肾活检病理诊断为PMN但于我院规律门诊随诊的患者中的动、静脉血栓栓塞事件发病率,收集基线资料及随诊资料,COX回归生存分析探索相关危险因素,倾向评分匹配法评估分析预防性应用低分子肝素/华法林、阿司匹林对血栓栓塞事件的影响;对比分析他汀类药物应用与否对血栓栓塞事件的干预作用,并分层分析不同效力他汀类药物的影响差别;评估不同原发病初始治疗方案间血栓栓塞事件的风险差异。研究结果:1.总队列766名患者,年龄47.6± 14.8岁,男性占比58.6%,中位随访时间为39.7个月,59%的患者表现为肾病综合征。1.1 动脉血栓栓塞事件(arterial thromboembolism,ATE)1)肾活检后的第0.5,1,2,3,5年ATE年度累积发生率分别为4.31%,5.69%,6.25%,7.10%,7.95%;ATE主要由冠心病(39例,50%)和缺血性脑卒中(35例,45%)组成。2)对比分析0.5年前及0.5年后发生ATE的患者的临床资料表明,早期发生ATE的患者以肾病综合征(64%)为主。3)COX回归分析表明,吸烟史、高血压、既往心脑血管疾病史、高龄和蛋白尿与ATE的发生相关,高龄为ATE发生的主要危险因素,年龄≥55岁的患者发生ATE的风险为35岁以下人群的9.2倍(95%CI:2.2-39.5)。1.2 静脉血栓事件(venous thromboembolism,VTE)1)肾活检后的第0.5,1,2,3,5年VTE年度累积发生率分别为5.87%,6.75%,6.91%,6.96%,7.15%;VTE绝大多数为深静脉血栓(36例,60%)。2)VTE无论事件发生在病程的哪个时间段,均绝大部分处于肾病综合征状态(72%和 75%)。3)COX回归分析表明,大量蛋白尿和低白蛋白血症与VTE的发生相关。24hUP8.0 g/d 发生 VTE 风险为3.5g/d 的 4.3 倍(95%CI:1.5-12.8)。当 ALB20g/l 时,其VTE风险为≥20g/l者的2.6倍(95%CI:1.3-5.2)。低白蛋白血症决定VTE的发生,ALB20g/l的患者发生VTE的风险为≥20g/l者的2.5倍(95%Cl:1.3-5.1)。2.倾向评分匹配分析表明,ALB 22.4±6.4g/L时,预防性应用LMWH/华法林对减少ATE、VTE 的发生无影响(10.8%vs 21.6%,p= 0.21;8.1%vs 10.8%,p= 0.69);在年龄 52.3± 13.4岁、ALB 27.1 ±5.8 g/L患者中,预防性应用阿司匹林组VTE的发生率有所下降(2.1%vs 10.6%,p= 0.02),但 ATE 的发生率未见明显改变(5.3%vs 7.4%,p= 0.55)。3.多因素COX回归分析表明,他汀类药物对VTE事件的校正风险比为0.4(95%CI 0.1-0.7,p=0.03),对 ATE 事件的校正风险比为 0.8(95%CI0.6-1.4,p=0.12)。强、中效价他汀类药物在减少ATEs上优于弱效价他汀(5.0%vs 4.3%vs 14.3%,p= 0.02),而对于VTEs的发生,不同效价他汀类药物在减少VTEs上无差别。4.从ATE与VTE事件发生率方面来看,pred+CTX治疗组发生事件者均明显高于pred+CNIs 治疗组(7.5%vs 2.2%,p=0.04;9.5%vs 2.2%,p=0.01)。研究结论:1.PMN患者ATE、VTE发生风险高,尤其是病程的前半年。ATE主要由冠心病(50%)与缺血性脑卒中(45%)构成,明显区别于西方人群中ATE绝大部分为心血管事件;VTE中绝大多数为深静脉血栓。ATE的主要危险因素为大量蛋白尿、高龄、高血压、糖尿病、既往心脑血管疾病史等,早期发生的ATE主要与肾病相关,后期发生的ATE可能与动脉粥样硬化相关。VTE主要危险因素为低白蛋白血症。在肾病综合征状态下,发生VTE的风险高于ATE。2.在PMN患者中,预防性应用LMWH/华法林未能明显改善ATE、VTE事件的发生;预防性应用阿司匹林可有效减少VTE的发生,但对ATE的发生无明显影响。3.他汀类药物的应用可明显减少PMN患者VTE的发生,不同效价他汀间无差别。在ATE上他汀亦体现了一定的保护作用,强、中效价他汀在减少ATE上优于弱效价他汀,但仍有待进一步的研究证实。4.PMN患者肾病综合征的缓解有利于减少ATE与VTE事件的发生,在这两类事件上,pred+CNIs治疗方案均优于pred+CTX治疗方案。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R692
【图文】：

流程图,动脉血栓,人发,患者

者合并严重血液系统疾病，２名患者合并恶性肿瘤，１名患者合并其他病理类型的肾小逡逑球疾病，１名患者合并严重精神疾病。故最终纳入研宄的总队列共计７６６人。具体筛选逡逑流程图见图１．１。逡逑ＰＭＮ邋患者总人群（２００４．０１．０１－２０１６．１２．３１邋＞逡逑Ｎ邋＝邋１１３６逡逑逦Ｊ逦逡逑规律随诊患者逡逑Ｎ邋＝邋８０１逡逑３５人排除：逡逑１８：死亡，具体不详；逡逑４：随诊资料不芫整；逡逑３：合并免疫系统疾病；逡逑３：ＰＭＮ诊断存疑；逡逑３：合并严重血菠系统疾病；逦一逡逑２：合并恶性肿癯；逡逑１：合并其他灥类型的背小球疾病；逡逑１：合并精神疾病逡逑总队列逡逑Ｎ邋＝邋７６６逡逑图１．１．队列筛选流程图逡逑总队列７６６名患者，年龄４７．６土邋１４．８岁，男性占比５８．６％，随访时间为３９．７个月，逡逑５９％的患者表现为肾病综合征。观察期内发生动脉血栓栓塞事件者７１人，出现静脉血逡逑栓者５３人，其中８人两类事件均发生，未发生血栓栓塞者６５０人。总队列、未发生血逡逑栓栓塞事件组、动脉血栓栓塞事件组及静脉血栓事件组基线临床资料见表１．１。逡逑１４逡逑

肾病,患者,临床资料,缺血性脑卒中

逡逑图１．３．我院ＰＭＮ患者ＡＴＥｓ构成比逡逑如图１．３，我院ＰＭＮ患者ＡＴＥ主要由冠心病和缺血性脑卒中组成。冠心病３９例，逡逑占比５０％；缺血性脑卒中３５例，占比４５％。逡逑４．邋ＡＴＥ发生时的临床资料特点逡逑７８起ＡＴＥ事件中，所记录到的７２起事件发生时患者所处的肾病状态如表１．２和图逡逑１．４所示。共采集到５８起事件发生时的实验室检查数据，临床资料特点如表１．３所示。逡逑表１．２．邋ＡＴＥ事件发生时患者所处的肾病状态逦逡逑逦＜０．５邋年（ｎｌ＝３３）逦０．５－５邋年（ｎ２＝３３）逦〉５邋年（ｎ３＝６）逡逑ＮＳ，邋ｎ邋（％）逦２１（６４）逦６（１８）逦０（０）逡逑Ｎ－ＮＳ，邋ｎ邋（％）逦１１邋（３３）逦１７（５２）逦２（３３）逡逑ＣＲ，邋ｎ邋（％）逦Ｈ３）逦１０（３０）逦４（６７）逦逡逑２５ｉ逦ＡＴＥｓ逡逑■肾病Ｈ逡逑逦逦ｇ非肾部ｅ逡逑２０－逦□链樐逡逑ｊ１５＇邋■逡逑＂１0－邋ｆｃ］邋ｉｌ－逡逑、＿逦

柱状图,患者,静脉血栓形成,发生时间

■邋■－１逦２逦３观栜丨Ｍ邋（年）逡逑图１．５．邋ＶＴＥ发生时间分布柱状图逡逑名患者共出现静脉血栓形成事件６主要集中在病程的前０．５年。逡逑ＶＴＥｓ构成比逡逑

【参考文献】