SCGN在肾细胞癌中的临床意义及功能机制探索

发布时间：2020-10-13 06:45

　　 肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)简称肾癌,发病率位居泌尿系统肿瘤第二位,且全球发病率持续上升。对于早期肾癌的治疗方案以手术切除为主,对于进展期及转移性肾癌通常进行药物治疗。靶向药物舒尼替尼(索坦,Sunitinib)是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI),因其具有抗肿瘤和抗血管生成的双重作用,被用为晚期肾癌的一线治疗药物,但容易发生耐药,影响其治疗效果。因此鉴定舒尼替尼敏感性标志物和增强肾癌细胞对其敏感性具有重要的临床意义。促泌素(secretagogin,SCGN)作为神经内分泌肿瘤的分子标志物,与嗜铬素A(CgA)、突触素(SYN)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)具有高度一致性。然而SCGN在肾癌中表达的临床意义及其细胞生物学功能仍不清楚。本研究以肾癌的主要亚型肾透明细胞癌为疾病模型研究了 SCGN在肾癌中的表达与临床预后的相关性,并探索了其生物学功能和作用机制。我们通过对TCGA和GEO数据库进行分析,发现SCGN表达与患者预后呈正相关。为了进一步验证数据库的分析结果,我们通过免疫组化实验及患者临床预后数据分析,发现SCGN高表达的病人预后好;且SCGN在原发灶中表达高,转移灶表达低。采用SCGN过表达载体以及shRNA载体进行功能增补和功能缺失实验发现过表达SCGN抑制肾癌细胞侵袭迁移,促进肾癌细胞凋亡;敲除SCGN后侵袭迁移增加,凋亡减少。通过使用药物舒尼替尼发现过表达SCGN对药物的敏感性增加,敲除SCGN后敏感性降低。在此基础上,我们通过RNA-seq并使用KEGG进行富集分析,发现SCGN主要通过调控TNF-α信号通路发挥其功能。综上,我们认为SCGN有可能是通过TNF-α通路促进肾癌细胞凋亡,降低侵袭迁移,增加对药物舒尼替尼的敏感性,并与患者的预后正相关。其中SCGN调控TNF-α信号通路仍需进一步研究验证。
【学位单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R737.11
【部分图文】：

浙江大学硕士学位论文?仪器设备、试剂和实保存。??２．５．３．２．２?ＬＢ固体培养基：??ＬＢ液体培养基?２００ｍｌ??Ａｇａｒ?３ｇ??高压灭菌，待冷却至５５摄氏度左右时铺板或加入相应抗生素后铺板，封口，倒置，４摄氏度保存。??２．５Ｊ．３?克隆构建所需试剂：??２．５．３．３．１?过表达载体：ＰＬＶＸ－ＩＲＥＳ－ＺｓＧｒｅｅｎｌ?Ｖｅｃｔｏｒ?信息如图（２．１）所

ＣＡＣＴＴＡＡＧＧＡ?ＧＣＴＣＴＧＡＴＣＡ?ＡＧＡＴＣＴＣＧＣＣ?ＧＧＣＧＣＣＴＡＧＧ??ｐＬＶＸ－ＩＲＥＳ－ＺｓＱｒｔｅｎ１?Ｖｅｃｔｏｒ?ａｎｄ?Ｍｕｌｔｉｐｌｅ?Ｃｌｏｎｉｎｇ?Ｓｌｔａ?（ＭＣＳ）．??图２．１?ＰＬＶＸ质粒信息??２．５．３．３．２ＳＨ载体：ｐＬＫＯ．ｌ载体，信息如图（２．２）所示。??１１??

和ＧＥＯ数据库中肾透明细胞癌ＳＣＧＮ表达数据，利用ＧＥＰＩＡ?（Ｇｅｎｅ?Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ??Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ?Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ?Ａｎａｌｙｓｉｓ）数据库分析ＳＣＧＮ表达与ＫＩＲＣ病人预后的关系。结??果如图４．１所示，２５８例ＳＣＧＮ高表达组总生存率明显高于２５８例ＳＣＧＮ低表达??组，ｐ＝２．２ｅ＿（＞５；如图４．２所示，ＳＣＧＮ高表迗组无病生存率也明显高于低表迖组，??ｐ＝０．０４８〇??Ｏｖｅｒａｌｌ?Ｓｕｒｖｉｖａｌ??Ｓ?—??Ｌｏｗ?ＳＣＧＮ?ＴＰＭ????Ｈｉｇｈ?ＳＣＧＮ?ＴＰＭ??Ｓ．?Ｌｏｇｒａｎｋ?ｐ＝２．２ｅ－０５??〇〇?＿?ＨＲ（ｈｉｇｈ）＝０．５２??＾?＼?＾＼ＩＩ｜Ｉ｜Ｌ?ｐ（ＨＲ）＝３ｅ?－?０５??—?Ｖ．?．?ｎ（ｈｉｇｈ）＝２５８??ｎ＜ｌｏｗ）＝２５８??ＨＩＩ＋劃丨??１?丨丨丨丨?Ｉ?ｆ??Ｓ?々?＾?１，１１??ＨｈＨＨＨｒ??〇?ｏ——??ＣＮＩ?＿??ＣＤ?＿??Ｉ?｜?｜??０?５０?１００?１５０??Ｍｏｎｔｈｓ??图４．１
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本文编号：2838871