前列腺癌ADC值与分子标志物Ki-67、HIF-1α、VEGF相关性及临床价值的研究

发布时间：2020-10-13 16:37

　　 前言近年来前列腺癌在我国的发病率有逐年上升的趋势。部分患者在我国失去手术机会,需要接受放疗、化疗等治疗,肿瘤细胞的乏氧、增殖等肿瘤微环境生物标志物能够预测预后,指导治疗。核相关抗原Ki-67与肿瘤细胞的增殖活性有关,乏氧诱导因子HIF-1α是肿瘤乏氧反应的重要调控因子,血管内皮生长因子VEGF能够促进肿瘤异生血管的生成,这些生物标志物能够反映肿瘤特定区域内肿瘤细胞的生物活性。而由于肿瘤的异质性,通过活检获取的标本组织不能代表肿瘤整体特征,且需动态监测肿瘤内特质变化时,多次活检会造成连续创伤,患者及家属不易接受。临床亟需一种无创手段预测肿瘤的病理特点。扩散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)是一种具有较高实用价值的MRI功能成像序列,对前列腺癌的诊断具有较高的灵敏度和特异度。表观扩散系数(apparent diffusion coefficients,ADC)根据DWI信号强度变化进行计算,可以对不同组织中水的扩散运动进行定量分析。以往的研究将ADC值作为影像学生物标志物来预测前列腺癌的病理学分级,治疗反应和预后,而ADC值能否预测肿瘤的增殖、乏氧、血管生成等生物学信息尚不明确。目的本研究回顾性分析前列腺癌患者ADC值的特点与部分肿瘤生物标志物的表达,旨在研究ADC值与分子标志物Ki-67、HIF-1α和VEGF之间的相关性,并探讨ADC值是否可作为评估前列腺癌的肿瘤增殖、乏氧和血管生成情况的影像学生物标志物。方法回顾性分析2013年1月至2016年12月期间,在我院经手术切除或穿刺活检术后确诊为前列腺癌的病例资料。入组标准:1)前列腺癌的诊断经病理学证实;2)在任何抗癌治疗和活检前进行MRI检查;3)每个患者只有一个病变;4)磁共振成像和DWI影像数据完整;5)MRI检查后,2周内进行手术或活检;6)有足够的组织样本用于免疫组织化学分析;7)Ki-67、HIF-1α和VEGF 3种肿瘤标志物免疫组化肿瘤细胞染色效果均良好;8)在治疗前2周内进行血清PSA检查。共筛选66例,符合入组条件39例。MRI扫描方法:所有的MRI扫描均用3.0T MRI扫描仪,以仰卧位、头先进体位进行,采用8通道腹部相控阵线圈(Magnetom Verio,Siemens,Erlangen,Germany)接受信号,扫描范围包括前列腺和双侧精囊腺。行轴向、冠状和矢状T2加权像(T2WI)及压脂序列(FS-T2WI)成像,并在前列腺和精囊腺范围内进行自由呼吸的横轴位DWI扫描。所得图像及原始数据均自动上传至工作站或图像存储与传输系统(PACS)保存。课题中前列腺癌病变的确定标准:FS-T2WI周围带低信号结节、肿块,DWI(b=800 s/mm2)扩散受限者;FS-T2WI中央腺体区低信号或等信号结节、肿块,DWI(b=800 s/mm2)显示扩散受限,表现为高信号者即判定为癌灶。表观扩散系数图(ADC图)由Syngo工作站(Syngo Multimodality Workplace,Siemens)自动计算生成;由两位在腹部磁共振专业有1 1年和13年工作经验的放射科医生采用双盲法进行分析,结合FS-T2WI及DWI图像,在ADC图癌灶区共同绘制感兴趣区域(ROI)。病理及免疫组化分析:GS(Gleason Score,GS)由两位专门从事前列腺病理学的专家共同评估。通过免疫组织化学(IHC)的方法,由两位经验丰富的病理学家一致评估并计算前列腺癌标本中Ki-67、HIF-lαα和VEGF的表达。当细胞核染成黄褐色时,Ki-67表达视为阳性,根据SI(staining index,染色指数)比例分为低表达(SI10%)和高表达(SI≥10%)两类。通过评估细胞质染色的肿瘤细胞百分比来确定HIF-1 α的表达:0,无染色;Ⅰ,在10%的肿瘤细胞中染色;Ⅱ,在10-50%的肿瘤细胞中染色;Ⅲ,在50%的肿瘤细胞中染色。根据细胞质染色的肿瘤细胞百分比,将VEGF表达分为4组:阴性(-),无阳性细胞;弱阳性(+),10%阳性细胞;中度阳性(++),10-50%阳性细胞;强阳性(+++),50%阳性细胞。数据分析:使用 SPSS v.24(IBM Corporation,Chicago,IL,USA)进行统计分析。采用组内相关系数(Intraclass correlation coefficient,ICC)评价2名放射科医师测量癌灶区ADC值的一致性,ICC值大于0.80认为测量结果一致性较好。Pearson相关性检验用于检测ADC值、GS分别与Ki-67 SI、HIF-1α和VEGF表达之间的关系;Spearman相关性检验用于分析ADC值与其他临床病理参数之间的关系;单向方差分析(ANOVA)用于分析ADC值在Ki-67、HIF-1α或VEGF表达水平之间的组间差异;Tukey-Krameror析因分析用于分析不同分级的HIF-1α或VEGF表达水平之间ADC值的差异。P0.05被认为是具有显著统计学意义;所有P值均是双侧。结果1 前列腺癌患者的人口统计学和临床特征39例前列腺癌患者年龄的中位数、平均年龄±标准差(SD)和年龄范围分别是71、71 ±7.44和51～83岁。术前血清PSA水平为3.23～100ng/mL,平均值±标准差:67.32±41.79ng/mL;2 例患者 PSA5ng/mL,37 例患者 PSA≥5ng/mL。39个病变部最大径范围为1.1～8.4cm,平均大小为3.15±1.48cm。在39个病变部位中,22例Ki-67呈低表达,17例呈高表达。HIF-1α表达0级5例,Ⅰ级9例,Ⅱ级18例,Ⅲ级7例。另外,VEGF表达水平结果分别为:(-)1 例,(+)11 例,(++)20 例和(+++)7 例。2 ADC值与临床病理参数的联系2名放射科医生所测前列腺癌ADC值的ICC值为0.85(P0.001);说明2名观察者的结果具有较好的一致性,取两人测量结果的平均数作为最终数据。39例前列腺癌病灶ADC平均值±SD为(0.76±0.27)X 10-3 mm2/s。前列腺癌患者平均ADC值在Ki-67低、高表达中分别为(0.861±0.314)X 10-3 mm2/s 和(0.638±0.126)X 10-3mm2/s。HIF-1α表达的 0、Ⅰ、Ⅱ 和 Ⅲ 级,相对应的 ADC 平均值分别为(1.370±0.195)X 10-3 mm2/S、(0.823±0.16)X 10-3 mm2/s、(0.655±0.072)X 10-3 mm2/s 和(0.535±0.042)X 10-3 mm2/S。VEGF表达水平(-)、(+)、(++)与(+++),其对应的ADC平均值分别为1.118 X 10-3mm2/s、(1.063±0.315)×10-3 mm2/s、(0.659±0.082)X 10-3mm2/s 和(0.542±0.045)×10-3 mm2/S。ADC 值与血清 PSA(r=-0.519,p=0.001)、GS(r=-0.609,p0.0005)均呈负相关。ADC值与年龄、病变部位大小之间没有相关性(所有P0.05)。3 GS 与 Ki-67、HIF-1α、VEGF 的相关性GS 与 Ki-67 SI(染色指数)呈显著正相关(r=0.331,p=0.040);GS 与 HIF-1α表达呈显著正相关(r=0.462,p=0.003);GS与VEGF表达呈显著正相关(r=0.434,p=0.006)。4 ADC 值与 Ki-67、HIF-1α、VEGF 的相关性ADC 值与 Ki-67 SI 呈现负相关(r=-0.332,p=0.039);ADC 值在 Ki-67 低表达和高表达之间存在显著差异[Welch's F(1,29.027)=9.164,p=0.005]。ADC值与HIF-1α的表达水平呈负相关(r=-0.662,p0.0005);ADC值在不同 HIF-1α级别之间存在显著差异[Welch's F(3,12.116)=40.333,p0.0005];析因分析显示,任何两个HIF-1α表达等级之间ADC值均存在显著差异(所有p0.05)。ADC值与VEGF表达水平呈负相关(r=-0.714,p0.0005);VEGF不同表达水平[Welch's F(2,17.803)=22.048,p0.0005]的 ADC 值具有显著差异;析因分析显示VEGF表达水平(+)和(++)、(+)和(+++)、(++)和(+++)的ADC值两两之间均存在显著统计学差异(所有p0.005)。结论1、ADC值与前列腺癌的血清PSA水平、GS具有相关性,可以用于评估前列腺癌的肿瘤侵袭性与机体的治疗反应。2、ADC值与Ki-67、HIF-1α VEGF表达水平具有相关性,可以作为评估前列腺癌的肿瘤细胞增殖、肿瘤乏氧和血管生成方面的非侵入性手段,这对于预测预后、指导治疗方式、动态检测肿瘤微环境具有重要作用。此外,ADC值可用于评估治疗期间由细胞增殖、乏氧和血管生成引起的肿瘤组织结构变化,从而帮助临床医生更加有效地制定和调整治疗方案。
【学位单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R737.25
【部分图文】：

图１前列腺癌经直肠超声引导下穿刺活检获取标本??

图２前列腺癌经手术切除获取标本??

者男，６７岁，前列腺癌伴周围侵犯并盆腔淋巴结、骨质多发转移，ＧＳ３＋３），?ｔＰＳＡ＞１００?ｎｇ／ｍｌ，?ｆＰＳＡ＞５０?ｎｇ／ｍｌ??－Ｔ２ＷＩ显示前列腺体积增大，形态不规则，未见正常外周围结构显示，呈弥漫性低信号改变，累及双侧精囊腺，左侧精囊腺信号明显减低；??－Ｔ１ＷＩ显示前列腺腺体呈等信号，不能分辨病变区；右侧精囊腺灶性出
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本文编号：2839407