利妥昔单抗联合神经钙调蛋白抑制剂治疗狼疮足细胞病的临床研究

发布时间：2020-11-16 13:25

　　 研究背景狼疮足细胞病一类新认识的由系统性红斑狼疮(SLE)导致的肾小球肾炎,其临床表现为肾病综合征,肾活检形态学表现为肾小球轻微病变、系膜增生或局灶节段性肾小球硬化,以电镜下足细胞足突广泛融合为特征,毛细血管袢内皮下及上皮侧无免疫沉积物沉积。狼疮足细胞病激素治疗敏感,但是维持期单用激素的复发率高达90%,即使激素联合其它免疫抑制药物复发率仍高达40%。反复复发不仅增加药物不良反应,还可转型为重型狼疮,因此,临床上迫切需要有效的维持治疗方案降低狼疮足细胞病的复发率。近年研究显示利妥昔单抗(rituximab,RTX)及神经钙调蛋白抑制剂(calcineurin inhibitors,CNI)可以有效治疗激素敏感或依赖的原发性肾病综合征,狼疮足细胞病的病理特点及激素治疗反应与原发性肾病综合征相似。在RTX成功治疗1例狼疮足细胞病基础上进一步探索了 RTX联合CNI治疗狼疮足细胞病的临床疗效。第一部分利妥昔单抗治疗反复复发狼疮足细胞病病例报告目的:观察RTX治疗1例反复复发的狼疮足细胞病患者的临床疗效及安全性。方法:RTX治疗1例激素依赖、反复复发8次伴激素相关并发症,联合他克莫司同时激素逐渐减量。RTX治疗前及治疗后24小时及随访中检测血CD20+细胞计数,B细胞耗竭为CD20阳性细胞数15个/ul。结果:随访24月,患者尿检持续完全缓解,由原来强的松最小维持剂量20mg/d减至5mg/d。RTX治疗后B细胞计数持续耗竭(2-11个/ul)。治疗过程中无不良反应发生。结论:RTX能有效预防狼疮足细胞病的复发,其疗效及安全性仍需扩大样本量进一步验证。第二部分利妥昔单抗联合神经钙调蛋白抑制剂治疗狼疮足细胞病的临床研究目的:观察RTX联合CNI维持治疗狼疮足细胞病的临床疗效及安全性。方法:2015年6月至2016年6月确诊的11例狼疮足细胞病患者,均为女性,平均年龄32.6±10.0岁(19-47岁),病程35.1±32.3个月(1-92个月)。在激素或激素联合免疫抑制剂获得缓解后予以大剂量RTX(每次RTX 375mg/m2,隔6月1次),或小剂量RTX(每次RTX100mg,每3月一次X4次,联合CNI(他克莫司(FK506,3mg/d)或环孢素(CsA,3mg/Kg.d)。观察患者的复发率和不良反应。结果:11例病理表现轻微病变2例、系膜增生6例,局灶节段硬化3例。7例反复复发2-8次(平均3.7±2.3次),且均出现了治疗合并症。4例为初治病例。11例患者中接受大剂量RTX方案4例,小剂量RTX方案7例。FK506维持7例,CsA 4例。所有患者RTX治疗后24小时外周血B细胞均耗竭,大剂量RTX组6月时3例B细胞持续耗竭,1例B细胞重建。小剂量RTX组3月时6例B细胞持续耗竭,1例B细胞重建。7例反复复发患者RTX治疗后平均随访17.0±7.1个月(12-30月),5例持续缓解,2例(28.5%)复发,平均每人每年复发由1.22±0.98次减少至0.23±0.41次(P=0.02),无复发强的松维持剂量从14.6±7.6 mg/d 减少至 7.1±3.6 mg/d(P0.001)。4 例初治患者 RTX 治疗后随访9月,3例持续缓解,1例(25%)复发,强的松最小维持剂量为5.6± 1.2 mg/d。RTX输注期间1例出现皮肤瘙痒,其余患者无不良反应。随访期间1例并发上呼吸道感染。结论:RTX联合CNI治疗能有效减少狼疮足细胞病的复发和激素的维持剂量,但RTX的确切疗效和最佳治疗方案仍需进一步研究。研究结论:1.RTX联合CNI能有效减少狼疮足细胞病的复发,减少激素维持剂量,但临床疗效治疗方案需进一步验证;2.RTX联合CNI治疗狼疮足细胞病安全性良好。
【学位单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R692
【部分图文】：

３０ｒａｇ／ｄ?并联合?ＦＫ５０６?（２－３ｍｇ／ｄ），雷公藤多苷（ＴＷ，６０ｍｇ／ｄ）替换?ＭＭＦ。治疗?１??月尿蛋白再次转阴。此后，患者强的松只要减量至１０－２０ｍｇ／ｄ以下，即使联合??其它免疫抑制剂治疗，仍出现反复复发，共复发８次（见图１－２）。在上述治疗??期间，患者出现多种合并症：２０１４年并发“肺结核”，予抗结核治疗９月后痊愈；??２０１５年出现带状疱疹，予抗病毒治疗后遗留严重神经痛；同年并发“类固醇性??糖尿病”和“双眼增殖性视网膜剥离”以及反复肺部感染和尿路感染。??１．３治疗随访??患者表现为激素依赖肾病综合征，由于并发症无法使用较大剂量激素，２０１５??年６月１７日给予ＲＴＸ６００ｍｇ?（ＲＴＸ，?３７５ｍｇ／ｍ２）静滴，ＲＴＸ治疗第２天外周血ＣＤ２０＋??淋巴细胞降至３个／ｕｌ，强的松减量至１０ｍｇ／ｄ，同时联合他克莫司２ｍｇ／ｄ维持治??疗，期间ＣＤ２０＋淋巴细胞控制在２－１１个／ｕｌ。９个月后再次给予ＲＴＸ?６００ｍｇ??（３７５ｍｇ／ｍ２）静滴，并停用他克莫司，单予强的松５ｍｇ／ｄ维持。２０１７年５月４??日予以第３次ＲＴＸ（ｌＯＯｍｇ）治疗。迄今随访２４个月

－０．５?图２－１利妥昔单抗有效减少复发次数及强的松最小维持剂量??Ｆｉｇｕｒｅ?２－１?ＲＴＸ?ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ?ｒｅｄｕｃｅｄ?ｒｅｌａｐｓｅ?ａｎｄ?ｔｈｅ?ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ?ｓｔｅｒｏｉｄ?ｄｏｓｅ．??（２）初治狼疮足细胞病：??

射２月后Ｂ细胞升至５４个Ａｉｌ，蛋白尿升至５．?３７ｇ／２４ｈ，重新Ｐ３０ｍｇ／ｄ＋ＦＫ５０６?２ｍｇ／ｄ??诱导完全缓解，随访９月，蛋白尿增加至０．?６２ｇ／２４ｈ，ＣＤ２０增加至２０个／ｕｌ，??改用ＲＴＸ４００ｍｇ治疗（见图２－２）??６．００?１?－？－例?１??？?５．００?－?＋?例２??Ｓ?＼?一例３??ｔ＊?４．００?－?／?＼?—例４??Ｉ－ｖ?Ａ?＝??２〇〇?＾?—例７??／?—例?ｓ??一?■?■?■?．?Ｉ?＋雜〇??０．００?１?Ｉ?Ｉ?＾?｜?Ｉ?Ｉ?Ｉ—＾?Ｉ??０ｍ?０．５ｍ?２ｍ?３ｍ?６ｍ?９ｍ?１２ｍ?１５ｍ?１８ｍ?２１ｍ?２４ｍ?２７ｍ?３０ｍ?嫩１??图２－２?ＲＴＸ治疗后蛋白尿随时间的变化??Ｆｉｇｕｒｅ?２－２?Ｃｈａｎｇｅ?ｉｎ?ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ?ａｆｔｅｒ?ＲＴＸ?ｔｒｅａｔｍｅｎｔ??ＣＤ２０计数变化：??１．大剂量ＲＴＸ治疗后ＣＤ２０计数变化：??４例患者首次大剂量ＲＨ抗治疗前外周血ＣＤ２０＋计数为８７－１４７１个／ｕｌ，ＲＴＸ??治疗后２４小时出现Ｂ细胞耗竭４例（１００％），随访６月，达到Ｂ细胞耗竭状态３??例（７５％），?Ｂ细胞重建１例（见图２－３）。??３６??
【参考文献】

相关期刊论文 前2条

1 张小坤;孙杰;;小剂量利妥昔单抗治疗老年自身免疫性溶血性贫血的临床研究[J];中华血液学杂志;2014年03期

2 李燕;王晓敏;毛敏;张晓燕;富玲;艾合买江;张莲兴;;小剂量利妥昔单抗治疗复发难治性原发免疫性血小板减少症的临床观察[J];中华血液学杂志;2012年03期

本文编号：2886282