UMOD基因启动子区单核苷酸多态性与CKD患者肾脏生存预后关系的研究

发布时间：2017-08-24 06:05

  本文关键词：UMOD基因启动子区单核苷酸多态性与CKD患者肾脏生存预后关系的研究

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【摘要】：目的慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)已成为全球范围的医疗健康问题,其发病率呈持续增长的趋势,由于慢性肾脏病常起病隐匿,如果早期未能及时发现并进行积极有效的治疗,其进行性进展,最终进入终末期肾衰(End stage renal disease,ESRD),需行肾脏替代治疗。研究发现,影响CKD进展的因素除了传统的危险因素如高血压、高血糖、高血脂、吸烟、妊娠等之外,遗传因素在其中也发挥了重要的作用。尿调蛋白在肾脏特异性表达,是由uromodulin(UMOD)基因所编码,其与CKD的进展相关。2009年欧洲全基因组相关研究(genome-wide association studies,GWAS)显示,UMOD基因启动子区单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)与CKD的发病和肾小球滤过率(glomerular filtration rate,e GFR)相关。但UMOD基因启动子区的SNP与CKD患者肾脏生存预后的关系仍不明确,本研究欲分析UMOD基因启动子区单核苷酸多态性及临床因素包括年龄、性别、吸烟史、平均动脉压、尿蛋白水平与CKD患者肾脏生存预后的关系,以寻找新的判断CKD患者肾脏生存预后的标志物。方法:1实验对象选取河北医科大学第四医院2002年8月至2008年8月按2002年K-DOQI指南诊断标准:①肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)≥3个月,伴或不伴有肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)下降,肾脏病理学检查异常或肾脏损伤(血、尿成分或影像学检查异常)≥3个月;②GFR60ml/(min1.73m2)≥3个月,有或无肾脏损伤证据。诊断为慢性肾脏病;随访时间满5年并有完整临床随访资料的患者95例。选取年龄、性别相匹配的于河北医科大学第四医院体检中心体检健康者104例作为对照组。2实验方法收集两组人群的临床资料,包括年龄、性别、首次肾脏病发病时间及各项血清学指标。整夜禁食后清晨采集两组人群的静脉血液标本,提取血中白细胞DNA。采用聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction,PCR)方法对95例慢性肾脏病患者和104例健康对照者的UMOD基因启动子区长481bp片段(包含已有报道的rs13333226位点)进行扩增,于1.5%的琼脂糖凝胶上进行电泳,确认目的片段成功扩增后运用基因测序法测定UMOD基因序列,利用DNAman软件分析受试者的UMOD基因序列,与UMOD基因标准序列进行对比,寻找出UMOD基因的单核苷酸多态位点,分析其多态性与CKD患者发病及CKD患者5年肾脏生存率的关系。并分析临床资料包括年龄、性别、吸烟史、平均动脉压、尿蛋白水平与CKD患者5年肾脏生存率的关系。3统计学分析采用SPSS17.0统计软件包进行数据分析,计数资料的比较用χ2检验,CKD发病风险多因素分析采用logistic回归分析,Kaplan-Meier方法绘制生存曲线,使用Cox比例风险回归模型进行多因素分析。P0.05为差异有统计学意义。结果:1在病例组和健康对照组两组人群中UMOD基因启动子区长为481bp的序列共发现23个突变位点,其中3个位点出现频率大于5%,分别为-1,945、-1,660、-1,617(rs13333226)。其中-1,617(rs13333226)G等位基因的频率明显高于对照组,分别为15.8%和6.7%,差异有统计学意义(χ2=4.143,P=0.042),此结果提示,rs13333226多态性可能在CKD发病过程中发挥一定的作用。校正了影响CKD发病风险的临床因素(血压、血脂、血糖),进行多因素Logistic回归分析提示rs13333226多态性与CKD发病之间的关系无统计学意义(P=0.15)。2影响CKD患者肾脏5年存活率的单因素分析显示:吸烟组CKD患者的5年肾脏生存率低于非吸烟组CKD患者的5年肾脏生存率(χ2=3.883,P=0.049);平均动脉压升高组CKD患者的5年肾脏生存率低于平均动脉压较低组CKD患者的5年肾脏生存率(χ2=6.260,P=0.012);高尿蛋白组CKD患者的5年肾脏生存率低于低尿蛋白组CKD患者的5年肾脏生存率(χ2=7.698,P=0.006);携带rs13333226G的CKD患者的5年肾脏生存率高于携带rs13333226A的CKD患者肾脏5年存活率(χ2=6.078,P=0.014)。影响CKD患者5年肾脏生存率的多因素Cox比例风险回归模型分析结果显示,尿蛋白水平(相对危险度为:1.750;95%可信区间分别为1.098-2.790;P=0.19)、UMOD基因rs13333226多态性(相对危险度分别为:0.421;95%可信区间分别为0.207-0.856;P=0.17)可作为判断CKD患者5年肾脏生存预后的独立指标。结论:1在中国北方人群中,UMOD基因启动子区存在3个单核苷酸多态位点,分别为-1,945、-1,660、-1,617(rs13333226)。2 UMOD基因启动子区rs13333226位点的单核苷酸多态性与慢性肾脏病发病之间无明确相关性。3 UMOD基因启动子区rs13333226位点的单核苷酸多态性与CKD患者的肾脏生存预后有一定的关联性,UMOD启动子区域存在与CKD进展有关的功能变异。
【关键词】：尿调蛋白 慢性肾脏病 单核苷酸多态性 肾脏生存
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R692
【目录】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-10
• 英文缩写10-11
• 前言11-12
• 材料与方法12-17
• 结果17-20
• 附图20-21
• 附表21-23
• 讨论23-25
• 结论25
• 参考文献25-30
• 综述 UMOD基因与慢性肾脏病30-45
• 参考文献37-45
• 致谢45-46
• 个人简历46

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本文编号：729606