内皮素受体拮抗剂改善小鼠糖尿病心肌纤维化的分子机制研究

发布时间：2017-11-03 05:29

  本文关键词：内皮素受体拮抗剂改善小鼠糖尿病心肌纤维化的分子机制研究

  更多相关文章： 内皮素受体拮抗剂 糖尿病 心肌纤维化 C57BL/6小鼠

【摘要】：背景：糖尿病患者即使在血糖控制较好的情况下,糖尿病相关的并发症仍然有很高的发病率。在糖尿病患者中,持续血浆中的高内皮素-1,已经被证实与心肌纤维化的进展是密切相关的,这可能主要由细胞外基质聚集与纤维母细胞增殖引起。由于内皮细胞功能障碍,主要是起源于内皮素-1,内皮素-1被人们认为在糖尿病的并发症的病理生理学中起着重要的作用。然而,潜在的机制仍然不是很清楚。这里我们假设内皮素-1可能促进心肌纤维化与心功能不全的进展。目的：探讨内皮素受体拮抗剂对糖尿病心肌纤维化的潜在保护效应。方法：将6周龄雄性C57BL/6小鼠分为3组：对照组、糖尿病组、糖尿病+波生坦组,每组15只。链脲佐菌素(STZ)按70mg/kg单次剂量腹腔注射。在STZ注射后即刻、1周、2周测定小鼠的空腹血糖,以确定糖尿病模型是否建立。在STZ注射后第2天糖尿病+波生坦组小鼠灌胃内皮素受体拮抗剂波生坦(100mg/kg),其余两组灌胃等量的0.9%氯化钠溶液,每天1次直到24周。通过形态学分析与电子显微镜评估心肌纤维化程度,应用反转录酶-聚合酶连锁反应去检测血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)、及胶原蛋白1 (collagen-1)的信使核糖核酸(mRNA)的表达,通过超声心动图去评估心脏的收缩功能。结果：24周后,测量小鼠的空腹血糖,糖尿病组与糖尿病+波生坦组接近(P0.05),两组血糖与对照组相比显著增高(P0.01)。HE染色表明,在糖尿病组心肌间质有大量炎性细胞浸润、心肌间质纤维化及心肌细胞肥大,与糖尿病组相比,糖尿病+波生坦组心肌纤维化明显减轻。通过Masson染色病理分析表明,在糖尿病组心肌组织中纤维化改变十分明显,与糖尿病组相比,糖尿病+波生坦组心肌纤维化明显减轻。电镜观察看到,在糖尿病组心肌组织中肌小节、肌原纤维层及线粒体破裂,糖尿病+波生坦组肌小节、肌原纤维层及线粒体破裂较糖尿病组明显减轻。VEGF及纤维化基因(TGF-β, CTGF and Collagen-1)与心肌纤维化密切相关。与糖尿病组相比,糖尿病+波生坦组血管内皮生长因子的mRNA的表达增高,纤维化基因(TGF-B, CTGF and Collagen-1)的mRNA表达降低(P0.01)。另外,在糖尿病的状态24周后,与对照组相比,糖尿病组小鼠的心脏收缩功能明显降低(P0.001),然而,与糖尿病组小鼠相比,糖尿病+波生坦组小鼠的心脏收缩功能明显升高(P0.001),甚至与对照组小鼠心脏收缩功能无差异(P0.05)。结论：在不干预血糖的情况下,内皮素受体拮抗剂波生坦能够减轻糖尿病心肌并发症(心肌纤维化和心功能障碍)。这可能对糖尿病心肌病提供一个有前景的治疗策略。
【关键词】：内皮素受体拮抗剂 糖尿病 心肌纤维化 C57BL/6小鼠
【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R587.2
【目录】：

• 缩略词表6-7
• 中文摘要7-9
• 英文摘要9-11
• 前言11-14
• 参考文献12-14
• 材料与方法14-21
• 结果21-29
• 讨论29-32
• 结论32-33
• 参考文献33-37
• 文献综述37-45
• 参考文献40-45
• 硕士期间发表文章、科研及获奖情况45-48
• 在学期间参与科研课题47
• 在学期间获奖情况47-48
• 致谢48

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本文编号：1134857