RA患者外周血细胞亚群上Tim-3、Gal-9表达与炎症和血管生成的相关性研究

发布时间：2017-12-25 07:43

  本文关键词：RA患者外周血细胞亚群上Tim-3、Gal-9表达与炎症和血管生成的相关性研究　出处：《山东大学》2016年硕士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：研究目的类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种以对称性多关节炎为主要表现的慢性自身免疫性疾病,病理特征是关节滑膜炎伴血管翳形成,即滑膜血管生成。血管生成是指已有血管在原位以芽生或非芽生形式生成新的血管,包括血管基底膜的退化和血管内皮细胞周围基质的增殖、转移等复杂过程。RA滑膜血管生成、全身炎症细胞活化与炎症因子分泌相互作用,密不可分。T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(T cell immunoglobulin domain and mucin-3, Tim-3)是一种负免疫调节因子,广泛表达于多种细胞,并参与机体的免疫应答,它通过与多种配体的结合而发挥负性调控作用。半乳糖凝集素-9(Galectin-9,Gal-9)是Tim-3最重要的一个配体,二者关系密切,但是RA患者T亚群上Tim-3和Gal-9的研究目前报道不多。本研究旨在探讨Tim-3、 Gal-9在RA患者和健康对照者外周血中不同细胞亚群上表达的差异,分析其与RA患者疾病活动度、炎症因子和血管生成水平的相关关系。进一步明确Tim-3、 Gal-9与炎症反应、血管生成的相关性,即这两个因子能否成为RA病情活动和血管生成的生物学标志物。研究方法收集山东大学齐鲁医院风湿科门诊和病房处于疾病活动期的RA患者共87例,组成类风湿关节炎患者组(RA组),所有入组的RA患者均符合1987年美国风湿病学会(ACR)类风湿关节炎分类标准。采用欧洲抗风湿病联盟(EULAR)颁布的DAS28评定患者的病情活动度,所有RA的DAS28均大于2.6。收集患者的性别、年龄、外周血白细胞计数(WBC)、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)以及关节压痛(T28)和肿胀数目(SW28)等临床信息,并对每个患者做健康评估问卷(HAQ)调查,计算疾病活动指标DAS28.简化的疾病活动性指数(SDAI)等。同时收集我院查体中心健康体检者63例,组成健康对照组(HCs组)。采用流式细胞术检测所有受试者外周EDTA抗凝全血的三个T细胞亚群即CD4+、CD8+、CD4-CD8-(Double negative T cell,DNT)占T细胞的百分比,调节性T细胞(Regulatory T cells,Treg)占CD4+T细胞的百分比及单核细胞(MC)占白细胞的百分比,测定各亚群上Tim.3.Gal-9.血管内皮生长因子(VEGF)和血管内皮生长因子受体1(VEGFR1)的表达水平。采用酶联免疫吸附测定技术(ELISA)检测血浆中TNG-a[.IL-6.IL17.IL-37.VEGF(pVEGF).Gal-9 (pGal-9)的表达水平,并使用SPSS 20.0软件进行相关统计分析。结果1.RA组WBC.Treg.MC田胞的百分比高于HCs组,而淋巴细胞、CD8+T细胞、DNT细胞均低于HCs组,差异均具有统计学意义(P0.05)。2.RA组CD4+、CD8+、Treg、DNT、MC田胞膜上Tim-3的表达水平均高于HCs组,且两组均值的差异均具有统计学意义(P0.05)；RA组各亚群胞内Gal-9的表达率与HCs无统计学差别。3.ELISA结果显示RA组患者血浆中pVEGF、IL-6、TNF-a 及pGal-9的浓度均高于HCs组,差异均具有统计学意义(P0.05)。4.对RA患者进行各指标间的相关分析,发现不同T亚群上Tim-3的表达率之间存在明显的正相关关系,说明所有亚群上Tim-3是同向变化的。另外,CD4+、 CD8+、Treg上的Tim-3仅与CD8+ Gal-9具有正相关性,各亚群Tim-3的水平与炎症因子、病情活动度的指标不相关。5 RA组的患者中CD4+、CD8+、Treg、DNT和MC细胞亚群上的Gal-9相互之间具有正相关性,说明这些亚群Gal-9是同向变化的。各细胞群上的Gal-9表达水平与血浆TNF-a.T亚群VEGF和VEGF R1以及与病情活动度指标如DAS28.CRP.SDAI等存在正相关关系。6.RA组患者的五个亚群细胞中VEGF水平之间、VEGFRl表达率之间以及VEGF和VEGFRl二者之间具有明显的正相关关系。T亚群上的这两个指标与血浆TNF-a浓度和疾病活动度指标DAS28、 SDAI等存在正相关关系。结论RA患者T亚群的分布与HCs组相比存在差异,RA组Treg细胞高,而双阴性T细胞低,提示两类负性调控细胞的表达率和活性调节机制不同。RA各细胞亚群上的Tim-3、 Gal-9均与HCs不同,二者的变化规律并不一致,Tim-3在各个细胞亚群上显著升高,但与疾病活动度不相关。RA患者Gal-9在T亚群上的表达与HCs无差异,但与疾病活动度具有正相关关系,与炎症因子TNF-α也存在相关性。另外Gal-9 与 VEGF、 VEGFR1存在相关性,表明Gal-9与血管生成有密切关系,而VEGF、 VEGFR与疾病活动度、炎症水平也相关的现象则进一步揭示血管生成、炎症因子、免疫细胞相互作用,共同促进RA患者的免疫失调、炎症反应,最终导致关节滑膜增生和骨质破坏。因此,Tim-3反映RA的疾病特性,Gal-9有可能成为评价RA炎症和血管生成的生物标记物,并为我们临床上治疗RA提供新的潜在靶点。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R593.22

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本文编号：1331925