下丘脑背内侧核神经肽Y表达缺失对肥胖导致的胰岛素抵抗的影响
本文关键词：下丘脑背内侧核神经肽Y表达缺失对肥胖导致的胰岛素抵抗的影响 出处：《郑州大学》2016年硕士论文 论文类型：学位论文
更多相关文章： DMH NPY表达缺失 胰岛素抵抗 葡萄糖摄取 葡萄糖消耗 PI3K/Akt/GSK-3β Y5受体
【摘要】：研究背景目前,肥胖的发病率越来越高,己经成为世界范围内的公共卫生问题。肥胖在病理学上主要表现为脂肪变性,即脂肪细胞的增多和体积的增大,而且与2型糖尿病、心脑血管疾病、高血压、骨质疏松等代谢性综合征的发生密切相关,甚至其炎症因子的副效应使自身免疫性疾病进一步恶化。追根溯源,胰岛素抵抗是这些代谢综合征的根本原因,传统的观念认为肌肉、脂肪和肝脏是胰岛素作用的经典靶点。但有证据表明在下丘脑-脂肪组织间存在相互联系的神经、激素信号通路,成为干预肥胖发生、发展以及胰岛素作用的潜在靶点。下丘脑含有多种脑肠肽及脂肪因子受体,是保证摄食和能量平衡的重要部位。NPY是中枢最丰富的神经介质之一,其神经元主要分布在弓状核及背内侧核,是重要的促食欲信号。研究表明,下丘脑的神经肽Y过表达可以造成大鼠肥胖表型,而低表达则促进能量代谢,有助于减轻体重和维持机体血糖稳态,促使白色脂肪向棕色脂肪转化,阻止代谢性疾病的发生发展。在胰岛素作用的外周组织,胰岛素通过PI3K/Akt和MAPK/Erk两条途径来调节机体能量平衡和血糖稳态。在中枢系统,胰岛素通过上调IRS-PI3K/Akt促进Foxo-1的磷酸化,使下丘脑内ARC内的Ag RP和NPY(促食欲肽)分泌减少,同时增加POMC(抑食欲肽)的分泌,从而达到摄食减少、体重减轻。有研究指出NPY表达缺失能够改善胰岛素抵抗,那么NPY是否通过PI3K/Akt来改善胰岛素抵抗,值得我们研究。同时有实验表明,NPY主要通过Y1、Y5受体调节机体能量稳态,而Y5受体更是在组织代谢方面较Y1受体表现了更强的控制能力,那么,神经肽Y表达缺失是否通过Y5受体改善胰岛素抵抗,以上问题值得进一步研究。目的通过体构建神经肽Y(NPY)表达缺失的大鼠模型,观察是否通过PI3K/Akt/GSK-3β改善脂肪组织的胰岛素抵抗。同时观察NPY表达缺失对3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖消耗和摄取的影响,并进一步探讨Y5受体激动剂(S-2367)及抑制剂(L-152,804)是否参与的脂肪细胞代谢紊乱的机制。实验方法1.下丘脑DMH NPY表达缺失对大鼠外周组织胰岛素抵抗的影响并探讨其机制利用带有红色荧光标记(RFP)的重组腺相关病毒载体技术构建DMH NPY表达缺失大鼠模型,以空病毒载体为对照组,并将大鼠分为高脂饮食与常规饮食。观察体重增加值及摄食变化,同时利用糖耐量及高糖钳夹实验检测对胰岛素抵抗的影响,运用Ed U检测β细胞增殖率,并检测PI3K、Akt、GSK-3β和Y5受体的蛋白表达情况。2.NPY表达缺失对3T3-L1脂肪细胞的糖消耗及摄取的影响并探讨其机制诱导分化3T3-L1脂肪细胞,并采用油红O和WB对其进行鉴定。以胰岛素干预为阳性对照,空病毒载体干预为空白对照,检测NPY表达缺失的腺相关病毒载体联合Y5受体激动剂(S-2367)及抑制剂(L-152,804)对3T3-L1脂肪细胞葡萄糖消耗和摄取的影响及可能存在的信号通路。结果1.与AAVsh CTL相比,DMH NPY表达缺失组大鼠摄食、体重增加值均减少,差异与对照组均有统计学意义(P0.05);高糖钳夹实验提示,与AAVsh CTL相比,GIR在实验组明显增高;WB显示脂肪组织的PI3K、Akt和GSK-3β的磷酸化在实验组较对照组显著增高,差异与对照组均有统计学意义(P0.05)。与AAVsh CTL相比,Ed U计数胰腺增值率在AAVsh NPY组降低了12.3%,但差异无意义(P0.05)。2.在3T3-L1脂肪细胞中,与AAVsh CTL和INS组相比,基础和胰岛素的葡萄糖消耗在高滴度的NPY的表达缺失组中显著增加,葡萄糖摄取则显著减少,差异与对照组有统计学意义,葡萄糖消耗和摄取在低滴度的NPY表达缺失组没有出现上述改变,差异无意义(P0.05)。与AAVsh NPY组相比,AAVsh NPY+L-152,804组的葡萄糖消耗显著增加,糖摄取显著减少,PI3K、Akt和GSK3β的磷酸化水平显著增加,差异与对照组有统计学意义(P0.05),而AVsh NPY+S-2367组中的葡萄糖消耗显著下降,糖摄取显著增加,PI3K、Akt和GSK3β的磷酸化水平显著降低,差异与对照组有统计学意义(P0.05)。但PI3K、Akt和GSK3β总蛋白在各组中没有明显变化,差异无意义(P0.05)。结论1.DMH外源性立体定位注射腺相关病毒可以长期稳定地感染下丘脑背内侧核,表达稳定且持久。2.下丘脑DMH NPY表达缺失通过促进脂肪组织的PI3K、Akt和GSK3β的磷酸化水平改善胰岛素敏感性,但并不促进β细胞增生。3.NPY表达缺失通过Y5受体促进3T3-L1脂肪细胞的PI3K、Akt和GSK-3β的磷酸化从而改善血糖稳态。
[Abstract]:Neuropeptide Y ( NPY ) is one of the most abundant nerve media in hypothalamus . Results 1 . Compared with AAVsh CTL , there was no significant difference between the glucose consumption and glucose uptake in 3T3 - L1 adipocytes ( P0.05 ) .
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R589.2
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，本文编号：1361573
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