尿酸与糖代谢的相关性及遗传关联分析

发布时间：2018-03-09 14:49

本文选题：高尿酸血症　切入点：尿酸　出处：《上海交通大学》2015年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：在中国,随着人民生活水平的提高、饮食结构的改变以及人口老龄化的加剧,高尿酸血症的患病率呈逐年上升的趋势。高尿酸血症和糖尿病同为代谢综合征的组分之一,二者具有显著的相关性,并且高尿酸血症已被视为是2型糖尿病的独立危险因素。因此,本研究聚焦于中国2型糖尿病患者中高尿酸血症的患病率,明确糖尿病与高尿酸血症的相关性,有助于2型糖尿病患者合并高尿酸血症的预防和治疗。此外,人体血尿酸水平受环境因素与遗传因素的共同影响,参与其水平调节的具体分子遗传学机制尚不明确。目前,全基因组关联研究发现了许多参与血尿酸水平调节的基因,但基因的发现多集中于欧裔人群中。明确中国人群中特有的尿酸代谢相关的基因,可以从遗传学角度为高尿酸血症发生发展的机制学研究提供新思路。鉴于血尿酸水平与糖代谢存在密切的关系,影响血尿酸水平的相关基因极有可能参与糖代谢的调节。因此,本论文进一步聚焦于尿酸代谢相关基因,探讨其与糖代谢的相关性。本论文的主要内容及结果如下:1.高尿酸血症与2型糖尿病的相关性分析高尿酸血症是预测2型糖尿病发生和发展的独立危险因素之一。据报道,糖尿病患者中高尿酸血症的患病率显著增高,且有地域和人群的差异。本研究旨在探讨中国2型糖尿病患者中高尿酸血症的患病率。在中国上海地区选取了1892个住院或门诊糖尿病患者和2329个糖耐量正常的社区人群,并对所有参与者进行了一般情况调查及相关生化指标检测。男性尿酸水平420umol/L以及女性尿酸水平357μmol/L视为高尿酸血症。结果显示,高尿酸血症的总患病率在糖耐量正常者和糖尿病患者中分别为11.16%和17.02%。在女性人群中,糖尿病患者高尿酸血症的患病率显著高于糖耐量正常者(20.39%vs.7.63%,p0.001)。在男性人群中,糖耐量正常者中高尿酸血症的患病率与糖尿病患者相比,有增高的趋势。(13.88%vs.17.05%,p=0.0588)。随后,根据年龄分层,探讨高尿酸血症在糖耐量正常者和糖尿病患者中的患病率。在女性人群中,无论是在糖耐量正常者中还是在糖尿病患者中,随着年龄的增长,高尿酸血症的患病率逐渐增高(p值分别为0.0001和0.0001)。然而,在男性人群中,随着年龄的增长,高尿酸血症的患病率未见明显改变(p分别为0.429和0.397)。此外,我们还分别在男性和女性人群中,比较了不同年龄阶段糖耐量正常者和糖尿病患者中高尿酸血症的患病率。结果发现,女性人群中,年龄45周岁以及年龄介于45到55周岁时糖尿病患者高尿酸血症的患病率明显高于糖耐量正常者(p分别为0.0001和0.004)。而在男性人群中,年龄介于45到55周岁以及年龄介于55到65周岁时,糖尿病患者高尿酸血症的患病率明显低于糖耐量正常者(p分别为0.0001和0.017)。由此,本研究发现我国2型糖尿病患者中,高尿酸血症的患病率较糖耐量正常者显著增高,且在女性人群中,有随着年龄的增长,患病率逐渐增高的趋势。因此,积极探索针对2型糖尿病合并高尿酸血症患的预防和治疗措施至关重要,应引起人们的关注。2.中国人群中尿酸代谢相关基因的多态性研究在欧裔人群中,经全基因组关联研究(GWAS)发现了许多参与尿酸代谢的相关基因。本文旨在中国汉族人群中验证这些基因多态性与血尿酸水平的关系。在中国上海社区人群中选取健康志愿者共2329名,运用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱的方法检测了与尿酸水平相关的11个基因(PDZK1、GCKR、LRP2、SLC2A9、ABCG2、LRRC16A、SLC17A1、SLC17A3、SLC22A11、SLC22A12和SF1)中的14个单核苷酸多态性位点。数据分析使用PLINK软件进行线性回归分析。研究发现,在男性人群中,校正了年龄和体质指数之后,GCKR基因rs780094、SLC2A9基因rs11722228和SF1基因rs606458与血尿酸水平显著相关(p值分别为0.016,0.001和0.030);SLC2A9基因rs3775948与血尿酸水平潜在相关(p值为0.071)。在女性人群中,rs506338与血尿酸水平潜在相关(p值为0.057)。将男性和女性人群进行合并荟萃分析发现,rs3775948与rs606458与尿酸水平显著相关(p值分别为0.036和0.043)。通过分析基因多态性与性别的交互作用对血尿酸水平的影响发现rs11722228与性别存在交互作用。由此,本研究发现,在中国汉族人群中GCKR、SLC2A9和SF1基因多态性与血尿酸水平密切相关。而且GCKR与SLC2A9基因多态性对尿酸水平的调节存在性别差异,提示基因的遗传多态性对人体血尿酸水平的调节有重要作用。3.尿酸代谢相关基因多态性与糖代谢的关联研究血尿酸水平与2型糖尿病密切相关,并被视为是预测2型糖尿病发生和发展的独立危险因素。本研究旨在探讨尿酸代谢相关的基因是否会参与糖代谢的调节。在中国上海地区选取了2999个住院或门诊糖尿病患者和2199个糖耐量正常的社区人群,运用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱的方法检测了与尿酸代谢相关的11个基因(PDZK1、GCKR、LRP2、SLC2A9、ABCG2、LRRC16A、SLC17A1、SLC17A3、SLC22A11、SLC22A12和SF1)中的15个单核苷酸多态性位点。数据分析使用PLINK软件进行线性回归分析。研究表明,无论是在男性还是女性人群中,SF1 rs606458与糖尿病发病风险显著相关(p=0.034 and 0.0008)。在男性中,LRRC16A rs742132与2小时胰岛素及Stumvoll-胰岛素1相分泌指数显著相关,与Stumvoll-胰岛素2相分泌指数潜在相关(p值分别为0.009、0.009和0.058);SLC22A11 rs17300741位点与HOMA-β以及Stumvoll-胰岛素2相分泌指数的关联具有显著的统计学意义(p值分别为0.048和0.029);SLC2A9 rs3775948的C等位基因可显著降低2小时血糖水平(p值为0.043)。在女性人群中,LRP2 rs2544390和rs1333049与空腹胰岛素、HOMA-IR及Stumvoll-胰岛素2相分泌指数的相关性,均具有显著的统计学意义(rs2544390相关p值分别为0.028、0.033和0.052;rs1333049相关p值为0.034、0.047和0.038);SLC2A9 rs11722228与2小时血糖,2小时胰岛素及Stumvoll-胰岛素1相分泌指数密切相关(p值分别为0.024、0.049和0.049)。本研究通过分析调节血尿酸水平的易感基因对糖尿病、葡萄糖代谢水平及胰岛素分泌的影响,发现GCKR与SF1风险等位基因可以增加2型糖尿病的发病风险;LRRC16A、SLC22A11和SLC22A12参与调节男性人群中糖代谢,ABCG2、SLC17A1和LRP2在女性人群中发挥调节作用,SLC2A9在男性和女性人群中均可发挥调节作用。
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【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R587.1;R589.7

【参考文献】