他克莫司治疗难治性中重度类风湿关节炎6个月的临床疗效观察

发布时间：2018-03-11 01:35

  本文选题：类风湿关节炎　切入点：他克莫司　出处：《山东大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：研究目的类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种由环境、遗传等多种因素相互作用引起的慢性系统性自身免疫性疾病,其主要特点是通过T细胞、B细胞和单核巨噬细胞等免疫活性细胞的异常激活导致关节滑膜炎并继发关节破坏。RA的主要治疗目标是通过多种传统化学合成改善病情的抗风湿药(conventional synthetic DMARDs,csDMARDs)或生物 DMARDs(biological DMARDs,bDMARDs)的应用尽快控制炎症反应减轻症状,使其达到临床缓解或低疾病活动度,以减少患者关节结构和功能的破坏。但仍有相当数量的RA患者抵抗或者不耐受csDMARDs、或者不适宜使用bDMARDs,难以实现达标治疗。在临床工作中,这些难治性 RA(refractory rheumatoid arthritis,RRA),尤其是伴有关节外表现的患者就需要新颖的药物联合方案来控制病情。T细胞功能失调在RA的发病机制中起主要作用,T细胞异常活化触发B细胞合成抗体,引起单核巨噬细胞活化并产生细胞因子,广泛参与RA的病理生理过程。他克莫司(tacrolimus,TAC)又称FK506是从链霉菌属中分离出来的一种大环内酯类钙调磷酸酶抑制剂,通过与T细胞内特定蛋白结合抑制T细胞的活化及细胞因子的合成与分泌。在我国用于预防肝和肾移植后的同种异体移植物排斥。既往来自日本的多个研究报道证实了 TAC治疗RA的有效性和安全性,并将其列为二线csDMARDs药物。但其他国家很少报道TAC对常规csDMARDs药物不耐受或抵抗的RRA患者的治疗结果。本研究旨在平行对照前瞻性队列研究TAC单药或TAC联合甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)、激素,治疗既往应用csDMARDs疗效不佳/不耐受的中重度RRA的临床疗效和安全性。研究方法收集山东大学齐鲁医院风湿科门诊既往csDMARDs反应不良(no-response,NR)或者既往csDMARDs不耐受(not-tolerance,NT)的中重度RA患者116例,采用TAC单药(TAC),或TAC+MTX(T+M)、或TAC+激素(T+P)联合用药方案治疗24周。观察期间TAC起始剂量为2mg/天,病情控制后渐减量;MTX为7.5mg-15mg,每周一次;激素起始最大剂量15mg/天,病情控制后逐渐减量。所有入组的患者均符合1987年美国风湿病学会(ACR)RA的分类标准。患者每次随访时进行病史采集,记录压痛(T28)/肿胀(SW28)关节数,血沉(ESR)和C反应蛋白(CRP)等临床功能指标及炎症指标,帮助患者做评估问卷并计算HAQ值,最终计算出评价疾病活动度的指标DAS28-ESR、SDAI、CDAI和ACR20的应答情况,记录TAC及伴随药物的使用情况,评估其临床疗效及不良反应。在随访过程中我们以4种方式分别将患者分为两两相比较的8个亚组:病情中度组(M组)和重度组(S组);既往csDMARDs疗效不佳组(NR组)和既往csDMARDs不耐受组(NT组);TAC单药组(TAC组)和TAC联合MTX组(T+M组);TAC联合激素组(T+P组)和未使用激素组(T+0组)。随访过程中由于疗效、安全、经济原因部分患者退出或失访,最终69人完成24周的临床观察。将这些患者治疗前后各项指标采用SPSS 17进行配对t检验、独立样本t检验,并使用一般线性模型重复测量、多因素相关分析等统计方法进行数据分析。结果规律用药24周后所有患者的疾病活动度、功能及炎症指标与基线相比均显著下降(p0.01),DAS28-ESR 由基线的 4.57±1.01 降至 3.17±0.99。所有亚组在3周、12周、24周三个时间点各疾病活动度指标与基线相比均有明显下降(P0.01)。ACR20的应答率在3周、12W和24W分别为 47.83%、60.87%和62.32%。服用TAC 3周时患者的疾病活动度、关节功能及炎症指标明显下降;12周、24周病情活动度继续下降(p0.05),但下降趋势较3周缓慢。TAC治疗前后M和S组的病情活动度的下降情况有组间有差异(P0.01),基线时S组活动度明显高于M组,治疗后S组的病情活动度及功能改善下降明显快于M组。其他各相应亚组病情活动度的下降趋势两两比较无统计差异。24周内患者服用TAC总的不良反应发生率为13.04%/人次,20.29%/人。常见的轻微不良反应短暂、可耐受。中度不良反应有血糖升高、感染、血压升高、肝肾功异常等,多见于NT组、T+P组,且易多种不良反应同时出现或发生于同一患者。因严重感染而停用他克莫司2人。患者的总体耐受性良好。患者临床炎症指标、功能指标和病情活动度指标之间呈正相关。TAC剂量下降值与病情活动度呈正相关,TAC平均剂量与病情活动度呈负相关;激素的平均剂量及剂量下降值与功能指标呈正相关。血糖升高、肝功的异常与其他不良反应密切相关经常伴发。不良反应的发生会减慢疾病的改善速度。结论当传统DMARDs治疗失败或不耐受,可以尝试采用TAC治疗RRA患者。我们的数据证实TAC单药或联合MTX、激素的方案对RRA有显著疗效,可以迅速、持久改善RRA病情活动的各项指标。不良反应发生率低且可耐受,但易出现在NT组和T+P组。因此TAC联合激素和MTX是治疗RRA患者有效和安全的治疗选择。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R593.22

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本文编号：1596026