高尿酸诱导血管内皮功能紊乱致动脉粥样硬化的研究

发布时间：2018-03-14 09:23

  本文选题：高尿酸血症　切入点：内皮细胞　出处：《大连医科大学》2017年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：尿酸(uric acid,UA)是人类嘌呤代谢的终产物,血尿酸(serum uric acid,SUA)水平异常升高是痛风的主要因素。高尿酸血症定义为:女性大于6 mg/dl(360μmol/L),男性大于7 mg/dl(420μmol/L),近来研究提示血尿酸升高与动脉粥样硬化相关心脑血管事件相关,且独立于传统的危险因素,但也有相反的结论。另有报告提出高尿酸与颈动脉粥样硬化有关,而有关SUA和颅外段颈部动脉狭窄(supra-aortic artery stenosis,SAAS)之间的潜在关系,尤其是与椎动脉狭窄(vertebral artery stenosis,VAS)的相关性鲜有报道。在基础研究方面,高尿酸血症导致血管损伤的病理生理机制尚未明确。已有研究证明高血尿酸可通过过度激活肾素-血管紧张素系统(RAAS)导致血管损伤,而肾素(前体)受体(prorenin receptor,(P)RR)作为RAAS较新的成员,尿酸是否可激活(P)RR导致动脉粥样硬化的机制尚未明确。在动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)形成的过程中,关键是外周血白细胞对血管内皮细胞的黏附,随后引发白细胞在内皮屏障中迁移和血管组织的浸润,进一步活化为具有吞噬能力的细胞。单核细胞在粘附、迁移中表现出比其他白细胞更强的变形能力。因此,深入研究内皮细胞对单核细胞粘附、迁移的影响,有助于理解动脉粥样硬化形成的机制,同时也能为临床的靶向治疗提供更为准确、高效的作用位点。我们的横断面队列研究显示高尿酸血症与颈部血管的动脉粥样硬化相关,且尿酸升高后最容易累及椎动脉血管。由于高尿酸导致的血管狭窄具有部位特异性,促使我们探究是否由于血流动力学不同,导致了血管损伤部位的差异性。目的:研究高尿酸血症在我国健康中年人群中的发病率,不同水平的血尿酸与颈部颅外段血管动脉粥样硬化狭窄的相关性,及高尿酸血症对不同部位血管的损伤程度差别,探讨高尿酸对血管内皮舒缩功能和对单核细胞粘附性的影响,以及不同血流动力学状态时的高尿酸对血管内皮细胞的损伤差异及影响机制。方法:1.招募无症状体检人群,根据血清尿酸水平的四分位进行分组,尿酸水平分别为177.1-220.3,246.8-273.3,298.4-329.4及368.8-426.9μmol/L。以血尿酸水平最低的四分位组作为对照。所有研究对象测定血压、血脂、肌酐等生化指标;超声多普勒检查双侧颈部血管(双侧颈动脉、锁骨下动脉和椎动脉)狭窄率。2.提取原代人脐静脉内皮细胞,用不同浓度的尿酸、不同时间点干预内皮细胞,测定(P)RR蛋白表达以和反映血管舒缩功能的生物标记物蛋白,并检测相关m RNA表达。3.以不同浓度的尿酸干预内皮细胞,测定反映内皮细胞粘附功能的生物标记物蛋白和m RNA的表达。4.设计微流控通道,计算相关指数,建立模拟血管的微流控模型,模拟人体中不同切应力水平的内皮细胞在尿酸刺激中的差异表现。5.在微流控系统中,观察高尿酸刺激时人脐静脉内皮细胞(P)RR和粘附分子ICAM-1的反应,比较内皮细胞在静态培养与流体培养中的功能差别。6.通过微流控技术,实时观察在高尿酸刺激时,人脐静脉内皮细胞和单核细胞之间的粘附效应。结果:1.超过正常范围的尿酸水平(6mg/dl或360μmol/L)与升高的SAAS发生率相关。正常范围的SUA水平(≤6mg/dl或360μmol/L)则与SAAS的发生无显著相关。2.血尿酸水平超过360μmol/L后,SUA每增加10μmol/L,发生SAAS风险增加1.2~1.3%。3.健康中年人群中,当尿酸升高时,相比颈动脉及锁骨下动脉,椎动脉发生狭窄的比例更高。4.6mg/dl和12mg/dl尿酸组的(P)RR表达未见明显增加,9mg/dl尿酸组(P)RR表达明显升高。5.9mg/dl尿酸刺激内皮细胞后,(P)RR表达在12小时开始升高,24小时达峰值,36小时后表达逐渐下降,但仍较对照组明显升高。低切应力组(P)RR表达较静态组升高更显著。6.9mg/dl尿酸浓度显著增加内皮细胞(P)RR的m RNA表达,12mg/dl尿酸浓度未继续增加(P)RR的m RNA表达。在9mg/dl尿酸浓度范围内,(P)RR表达水平与尿酸浓度呈正相关。7.ET-1、e NOS蛋白表达随尿酸浓度增加未见升高,NO释放量随尿酸浓度增加而减少。8.ICAM-1表达随尿酸作用浓度增加而增加。9mg/dl尿酸使ICAM-1表达至峰值,6mg/dl和12mg/dl浓度组使ICAM-1表达增加,但低于9mg/dl组。9mg/dl尿酸浓度显著增加内皮细胞ICAM-1的m RNA表达。低切应力组ICAM-1的表达较静态组升高更显著。9.高尿酸(9mg/dl)可增加内皮细胞对THP-1细胞的粘附性,较低切应力可使单核细胞粘附数量进一步增加。结论:1.高尿酸血症(6mg/dl)与颈部血管的动脉狭窄相关,在无症状的社区人群中,当尿酸升高时,相比颈动脉及锁骨下动脉的狭窄率,椎动脉发生狭窄的比例更高。2.我们首次发现高尿酸(9mg/dl)可启动脐静脉内皮细胞(P)RR表达升高。更低水平切应力使(P)RR表达进一步增高。3.高尿酸可使脐静脉内皮细胞ICAM-1表达增高。高尿酸促进单核细胞与血管内皮细胞之间的粘附。4.在模拟血流动力学动态观察时,高尿酸与低切应力使单核细胞与血管内皮之间的粘附作用更显著,并可能由此介导血管内皮损伤,进一步促进动脉粥样硬化。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：大连医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R589.7

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本文编号：1610589