成都社区汉族人群血脂候选基因多态性研究

发布时间：2018-03-27 16:08

本文选题：血脂　切入点：全基因关联研究　出处：《西南医科大学》2017年硕士论文

【摘要】：目的:迄今为止,全基因组关联研究(GWAS)鉴定了一大簇与脂代谢相关的遗传易感区域,其中部分候选基因位点被不同种族验证。钙粘蛋白EGF-LAG七通型受体2基因(cadherin EGF-LAG seven-pass G-type receptor 2,CELSR2),sortilin 1 基因(SORT1),富含脯氨酸/丝氨酸卷曲螺旋1基因(proline and serine rich coiled-coil 1,PSRC1),3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶基因(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme-A reductase,HMGCR),脂蛋白脂肪酶基因(Lipoprteinlipase,LPL),肝脂肪酶基因(hepatic lipase,LIPC)在大规模群体研究中发现它们不仅参与调节脂代谢谱变化,还可能与心血管疾病易患风险相关。本研究以单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP)作为遗传标记,采用单个碱基延伸测序法(Signal Base Extention,SBE)作为SNPs基因分型方法,运用连续变量(continuous variable)和病例-对照研究(case-control study)模式,针对成都社区汉族人群与易感候选基因的8个SNPs位点(CELSR2基因:rs599839;SORT1基因:rs4970834;PSRC1基因:rs646776;HMGCR基因:rs12654264 rs3846662;LPL基因:rs327,rs331;LIPC基因:rs1077834)进行血脂的关联分析和风险评估。方法:所有统计结果p值均经Bonferroni校正。第一部分.分析纳入的1900例成都社区汉族人群流行病学指标,包括身体质量指数(BMI)、血糖(GLU)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。1、年龄分析:将1900例纳入人群根据年龄分为大于等于60岁(≥60岁)和小于60岁(60岁)两个不同年龄组,采用t检验比较两组间BMI、血GLU、SBP、DBP和血脂亚组分(TC、TG、LDL-C、HDL-C)水平的差异;再将各血脂亚组分分别按血脂紊乱临界值分为正常组和异常组,采用卡方检验分别比较两组间血脂亚组分差异。2、性别分析:将1900例纳入人群分为男性组和女性组,采用t检验比较两组间血GLU、BMI、SBP、DBP和血脂亚组分水平(TC、TG、LDL-C、HDL-C)的差异;再分别将各血脂亚组分分为正常组和异常组,采用卡方检验分别比较两组间血脂亚组分差异。第二部分.候选基因SNPS分型与血脂各组分关联分析。1、总研究人群各血脂亚组分水平与候选SNPs等位基因位点的连续变量关联分析;2、对总研究人群中筛选出与血脂亚组分水平有关联的SNPs位点年龄分层(大于和等于60岁和小于60岁两个年龄组)后与血脂亚组分水平进行病例-对照关联分析;3、对总研究人群中筛选出与血脂亚组分水平有关联的SNPs位点性别分层(男性组和女性组)后与血脂亚组分水平进行病例-对照关联分析。第三部分.采用Logistic回归分析血脂亚组分与候选基因SNPs位点的风险。1、先采用单因素Logistic回归进行血脂亚组分与候选基因SNPs位点的关联分析,对有显著关联的位点分别以年龄,BMI,GLU,SBP和DBP血压为协变量,采用多因素Logistic回归进行风险评估分析;2、进一步性别分层,分析性别间血脂亚组分与有显著关联的位点风险评估。结果:第一部分.本研究共纳入1900例研究对象,其中男性746例,年龄60.06±13.21岁,女性1154例,年龄59.61±10.85岁;BMI 23.98± 3.16 kg/m2,血 GLU 5.25± 1.51 mmol/L,SBP 129+ 19.7 mmHg,DBP 78+ 10.9 mmHg,TC 5.22± 0.93 mmol/L,TG 1.59+ 1.38,LDL-C 3.14± 0.86,HDL-C 1.35± 0.31;TC 分组:正常 978 例(61%),异常 625 例(39%);TG 分组:正常 1361 例(71.6%),异常 539 例(28.4%);LDL-C 分组:正常 1242 例(65.4%),异常 658 例(34.6%);HDL-C 分组:正常1622例(85.4%),异常278例(14.6%)。1、采用t检验方法统计分析显示:年龄分组间BMI、血GLU、SBP、DBP、TC、LDL-C和HDL-C有显著统计学差异(p0.05),低年龄组(60岁)血GLU、SBP、DBP、TC和LDL-C均值低于高年龄组(≥60岁),高年龄组(≥60岁)HDL-C均值低于低年龄组(60岁)(p≤0.05),而BMI和TG水平在两组间没有统计学差异(p0.05)。经卡方检验显示:年龄组间血脂亚组分(TC、TG、LDL-C和HDL-C)正常和异常组均有显著统计学差异(p≤0.05)。2、采用t检验方法统计分析显示:男性组和女性组的BMI、血 GLU、SBP、DBP、TC、LDL-C 和 HDL-C 有显著统计学差异(p≤0.05),其中女性组BMI、血GLU、SBP、DBP和TG均值低于男性,而男性组TC和HDL-C均值低于女性,不同性别间LDL-C水平没有差异(p0.05)。经卡方检验显示,性别组间血脂亚组分(TC、TG、LDL-C和HDL-C)正常和异常组有显著统计学差异(p≤0.05)。第二部分.候选基因SNP分型与血脂各组分关联性分析结果显示:1、总纳入人群:血清TC水平与rs599839(p=3.7× 10-4),rs646776(p=0.001),rs12654264(p=1.4× 10-5)和rs3846662(p=9.9× 10-5)等位基因有统计学差异;血清LDL-C水平与rs4970834(p=4.49×10-4),rs599839(p=1.5×10-5),rs646776(p=3.5×10-5),rs12654264(p=0.001),rs3846662(p=0.001)等位基因有统计学差异;血清 HDL-C 水平与 rs327(p=0.001)rs331(p=1.19×10-4),rs1077834(p=0.004)等位基因有统计学差异;血清TG水平与所有候选SNPs位点无统计学差异。2、低年龄组(60岁):血清TC水平与rs12654264(p=2.9× 10-5)和rs3846662(p=1.7× 10-5)等位基因有显著统计学差异,而与rs646776和rs599839等位基因无统计学差异(p0.05);血清LDL-C水平与 rs599839(p=3.5× 10-4)、rs646774(p=0.001)、rs12654264(p=3.6× 10-4)和rs3846662(p=5.3× 10-4)等位基因有显著统计学差异,而与rs4970834等位基因无统计学差异(p0.05);血清HDL-C水平与rs331(p=1.7× 10-5)等位基因有显著统计学差异,而与rs327和rs1077834等位基因无统计学差异(p0.05)。高年龄组(≥60岁)血清TC水平与rs599839(p=0.003)和rs646774(p=0.004)等位基因有统计学差异,而与rs12654264和rs3846662等位基因无统计学差异(p0.05);血清LDL-C水平与rs4970834(p=0.003)、rs599839(p=0.004)和 rs646774(p=0.005)等位基因有统计学差异,而与rs12654264和rs3846662等位基因无统计学差异(p0.05);血清 HDL-C水平与rs327、rs331和rs1077834 等位基因无统计学差异(p0.05)。3、男性组:血清HDL-C水平与rs327(p=0.003)和rs331(p=0.002)等位基因有统计学差异,与rs1077834等位基因无统计学差异(p0.05);血清TC水平与 rs599839、rs646776、rs12654264 和rs3846662等位基因无统计学差异(p0.05);血清LDL-C水平与rs4970834、rs599839、rs646776、rs12654264 和 rs3846662 等位基因无统计学差异(p0.05)。女性组:血清TC水平与 rs599839(p=0.001),rs646776(p=0.001),rs12654264(p=8.6× 10-5),rs3846662(p=0.002)等位基因有统计学差异;血清 LDL-C 水平与 rs4970834(p=0.006),rs599839(p=1.83× 10-4),rs646776(p=3.34× 10-4),rs12654264(p=0.002),rs3846662(p=0.003)等位基因有统计学差异;血清HDL-C水平与rs327、rs331和rs1077834等位基因无统计学差异(p0.05)。第三部分.多因素Logistic回归风险分析显示:1、总纳入人群:G等位基因(rs599839:p=3.2× 10-4,OR=0.532,95%CI:0.378-0.750)、A 等位基因(rs12654264:p=0.001,OR=0.753,95%CI:0.642-0.884)和T等位基因(rs3846662:p=0.001,OR=0.755,95%CI:0.640-0.892)能降低携带者血清LDL-C 增高的风险;rs4970834、rs646776、rs327、rs331 和 rs1077834 等位基因与血脂异常没有统计学差异(p0.05);(2)男性组:T等位基因(rs3846662:p=0.014,OR=0.709,95%CI:0.538-0.933)能降低血清LDL-C增高的风险,rs599839和rs12654264等位基因与男性受试者血脂亚组分异常没有统计学差异(p0.05)。女性组:rs12654264A等位基因(p=0.005,OR=0.751,95%CI:0.616-0.917)能降低血清LDL-C增高的风险;rs599839和rs3846662等位基因与女性受试者血脂亚组分异常没有统计学差异(p0.05)。结论:本研究结果提示1:候选基因CELSR2(rs4970834)、SORT1(rs646776)、PSRC1(rs599839)、HMGCR(rs12654264,rs3846662)、LPL(rs327,rs331)和LIPC(rs1077834)分别与调查的成都社区汉族人群血脂水平变化有关。其中rs4970834等位基因分别与高年龄组(≥60岁)和女性组血清 LDL-C 水平)有显著差异(p=0.003和p=0.006);rs599839 和 rs646774等位基因分别与低年龄组(60岁)、高年龄组(≥60岁)和女性组血清LDL-C 水平有显著差异(分别为 p=3.5× 10-4、p=0.004、p=1.83× 10-4,和p=0.001、p=0.005、p=0.001),且与高年龄组(≥60岁)和女性组血清TC水平也有统计学差异(分别为p=0.003、p=0.004和p=0.001、p=0.001);rs12654264和rs3846662等位基因与低龄组(60岁)和女性组血清LDL-C和TC水平有显著统计学差异(分别为低龄组LDL-C:p=3.6× 10-4、p=5.3× 10-5,低龄组 TC:p=2.9× 10-5、p=1.7× 10-5,女性组 LDL-C:p=0.002、p=0.003,女性组TC:p=8.6× 10-5、p=0.002);rs327等位基因与男性组血清HDL-C水平有统计学差异(p=0.001);rs331等位基因与低龄组(60岁)和男性组血清HDL-C水平有显著统计学差异(p=0.006、p=0.001)。研究结果提示2:PSRC1(rs599839)和HMGCR(rs12654264,rs3846662)基因多态性与调查的成都社区汉族人群发生血脂紊乱风险相关。其中rs3846662(T等位基因)能降低男性血清LDL-C增高的风险;rs599839(G等位基因)和rs12654264(A等位基因)能降低女性血清LDL-C增高的风险。上述位点作为保护因子能减少发生血脂紊乱的风险。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：西南医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R440;R589.2

【参考文献】