GPR97激动剂BDP对EAE小鼠的治疗作用及其机制研究

发布时间：2018-03-29 04:14

  本文选题：GPR97　切入点：BDP　出处：《华东师范大学》2015年硕士论文

【摘要】：多发性硬化症(MS)是一种炎症性疾病,特点是免疫介导的中枢神经系统的髓鞘脱失和神经退行性病变。目前认为MS与遗传、环境和免疫因素均有相关性,由于其致病原因多样,因此MS的发病机理仍然不是很清楚。目前市场上MS的治疗药物主要是糖皮质激素类药物和干扰素p等,绝大部分药物都只是起到一些缓解作用。EAE (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis)是MS的经典动物模型,EAE的病理特征与MS很相似,现在被广泛应用于MS机制研究及临床药物初步筛选。G蛋白偶联受体(GPCR)是最大的一类跨膜受体蛋白家族,在人体800多个GPCR中有200多个是潜在的药物靶标。目前已经有文献报道许多GPCRs与MS或EAE的发生和发展有关系,可以作为该种疾病的药物靶点。GPR97属于粘附性G蛋白偶联受体家族,在多种免疫细胞如树突状细胞、嗜中性细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞等细胞上表达。已有实验证明一种糖皮质激素二丙酸倍氯米松(BDP)是它的激动剂,可以结合GPR97并激活Gao而介导生物学功能。本实验室前期的研究结果发现GPR97敲除以后可以加重EAE的发生,并且GPR97基因的缺失可以增强DCs的生物学功能。为了研究GPR97的配体BDP是否对EAE具有治疗作用,我们利用MOG35-55多肽和弗氏佐剂免疫野生型C57BL/6小鼠制备EAE模型,在发病起始第8天时皮下注射BDP进行治疗研究,通过分析发病小鼠的临床评分、脊髓组织的病理组织切片及相关免疫学指标的检测来判定BDP对EAE小鼠发病的影响。结果表明：BDP治疗组最高临床评分和累计临床评分均低于未治疗组,BDP治疗小鼠的脊髓中炎性细胞的浸润和脱髓鞘都有一定程度的减轻,脾和淋巴结细胞中炎症因子的表达水平降低。MOG特异性T细胞增殖水平、脾细胞中Th1、Th17数量及DCs细胞表面分子的表达水平也明显低于未治疗组。通过这些实验初步证明BDP对EAE具有一定的治疗作用,而且对EAE小鼠脾细胞中DCs表面分子的表达具有一定的抑制作用。为了进一步探究BDP影响EAE发病的机理,我们制备了骨髓来源的DCs并以其为靶细胞,检测了BDP处理对DCs的细胞因子分泌谱、表面分子的表达、抗原递呈能力、诱导Th的分化等生物学功能的影响。FQ-PCR和ELISA的结果表明BDP处理后DCs中可检测到更高水平的IL-6、TGF-β和IL-12 P40,而IL-10的表达水平降低；BDP处理的DC细胞表面分子CD40和CD86的表达水平下降,而且BDP可抑制DCs刺激同种异体T细胞增殖的能力和抗原递呈功能。胞内染色结果发现BDP可以抑制DCs诱导CD4+T细胞向Thl和Th17细胞的分化。为了探明BDP影响DCs功能的分子基础,利用GPR97基因缺失的DCs进行了检测,结果显示BDP不影响GPR97基因缺失DCs的细胞因子分泌和表面分子的表达,表明BDP是通过GPR97影响DCs的功能。为了进一步阐明BDP影响DCs功能的信号转导途径,对DCs功能具有重要影响作用的MAPK信号通路和NF-κB信号通路进行了检测,Western blot检测结果显示BDP处理的DCs细胞中Erk和NF-κB P65磷酸化水平明显低于未处理的DCs细胞,表明BDP可通过激活GPR97而影响了Erk和NF-κB信号通路,最终影响了DCs的生物学功能。综上所述,BDP对EAE具有一定的治疗效果,可能是通过激活GPR97进而影响Erk和NF-κB信号通路而对DCs的生物学功能具有一定的的抑制作用。该研究为探讨以GPR97为靶点进行MS/EAE的治疗奠定了一定的理论和实验基础。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R744.51

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本文编号：1679506