多囊卵巢综合征易感基因相关研究

发布时间：2018-10-14 11:25

【摘要】：第一章GWAS新易感区域在多囊卵巢综合征家系中的研究背景:多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome,PCOS)是一种存在高度遗传异质性的复杂性疾病。继第一期GWAS研究后,第二期GWAS研究发现了8个新易感区域。为了排除人群分层偏倚等因素的干扰,本研究对8个易感区域进行基于家系的关联性分析,以进一步验证前期GWAS发现的易感位点与该疾病的关联性。方法:共纳入321组核心家系(由先证者与其生物学父母组成,共计963例)为研究对象。应用Sequenom Mass Array对8个易感区域内最显著关联的10个SNPs进行基因型分析。然后对各SNP位点进行基于家系的传递不平衡检验(Transmission disequilibrium test,TDT)等。结果:经TDT分析,rs2349415位点的C等位基因(FSHR;TDTχ2=14.76,P=0.0001),rs3802457位点的C等位基因(C9orf3;TDTχ2=14.42,P=0.0001)以及rs2272046位点的T等位基因(HMGA2;TDTχ2=4.457,P=0.035),均存在显著的传递不平衡。rs4784165位点的T等位基因(TOX3;TDTχ2=3.846,P=0.050)表现出一定程度的传递不平衡。其他6个SNP位点虽然未到达统计学差异,但均存在过度传递现象。经多重检验校正后,rs2349415(FSHR;P=0.0036)和rs3802457(C9orf3;P=0.0046)依然存在显著的统计学差异。结论:rs2349415和rs3802457位点在PCOS家系发生明显的传递不平衡,该位点所对应的区域2p16.3和9q22.32确为PCOS的易感区域,其对应基因如FSHR和C9orf3在该疾病中的作用机制有待深入研究。第二章Micro RNA 601在多囊卵巢综合征发病中的作用机制研究背景:多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome,PCOS)以稀发/无排卵、高雄激素和胰岛素抵抗为主要特征,在中国的发病率为5.6%,。鉴于该疾病的高度遗传异质性,本课题组先前利用GWAS技术报道了PCOS的11个易感区域,其中9q33.3区域是在不同人群中得到最广泛验证的,该区域所对应的候选基因为DENND1A,而在DENND1A近3’端的内含子区有一个micro RNA,名为MIR601(mi R-601)。目前为止,关于GWAS易感区域内非编码序列的研究非常少。因此本研究拟探讨mi R-601在PCOS患者中的表达特征及其在PCOS发病中的作用及其机制。方法:用q RT-PCR方法检测mi R-601在PCOS患者外周血及颗粒细胞中表达变化,并与临床指标进行关联分析。然后利用卵巢膜间质细胞和颗粒细胞体外单独培养的系统,研究mi R-601对甾体激素合成的影响,并结合生物信息学预测,用免疫共沉淀等技术,寻找mi R-601的靶基因,利用荧光素酶双报告基因系统进行验证。对验证的靶基因,通过体外细胞转染、激动剂/抑制剂等处理,用RT-PCR、Western blot等验证其靶基因的变化在介导激素合成中的作用。结果:mi R-601在PCOS患者血和颗粒细胞中表达均明显上调(P0.01),且其表达分别与LH、T、E2以及AMH相关。体外实验证实SIRT1为mi R-601调控的靶基因,且SIRT1在PCOS患者外周血表达下降。mi R-601异常可通过其靶基因来调节激素合成相关基因的表达,使得卵巢膜间质细胞雄激素合成显著增加,对颗粒细胞雌激素影响不显著。SIRT1激动剂白藜芦醇可以使卵巢膜间质细胞雄激素合成减少,可拮抗mi RNA的作用。结论:源于PCOS GWAS易感区域的非编码序列mi R-601通过其靶基因如SIRT1促进雄激素合成,进而介导PCOS患者的高雄激素的发生。PCOS GWAS易感区域内的非编码序列在疾病中也发挥关键作用。第三章USP34基因与多囊卵巢综合征的相关性研究背景:多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome,PCOS)是一种多因性疾病,遗传因素参与该疾病的发生。前期全基因组关联研究发现许多与疾病关联的位点,在基因USP34区域有一系列SNP因其P值接近但未达到GWAS严格的统计学要求而未被报道。本研究将选取该区域的SNP位点在独立于GWAS的样本中进行扩大验证。方法:纳入1218例PCOS患者和1057例对照,选取USP34基因区的2个SNP(rs17008097和rs17008940),用Taq Man-MGB探针法进行基因分型分析。结果:即使校正年龄和BMI,rs17008097和rs17008940的等位基因频率和基因型频率在病例和对照组之间没有显著的统计学差异。在PCOS患者中,按基因型分类分析临床和代谢指标(LH、T、HOMA-IR),未发现明显差异。但在PCOS组rs17008940与BMI有一定的关联,校正年龄后,这种关联也有统计学差异(TC vs CC P=0.006,OR=1.042,95%CI 1.012-1.073;TT vs CC P=0.037,OR=1.050,95%CI 1.003-1.100)。结论:USP34基因区的两个SNP位点(rs17008097和rs17008940)与中国汉族PCOS患者未发现显著性关联。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R711.75

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 赵军招,林金菊,叶碧绿,林文琴;复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征伴不育初探[J];生殖医学杂志;2001年03期

2 尧良清;邝健全;;多囊卵巢综合征相关研究的争议与探讨[J];国外医学.妇产科学分册;2002年05期

3 本刊编辑部;全国多囊卵巢综合征及其相关疾病专题研讨会延期召开[J];中华妇产科杂志;2003年08期

4 林巧燕,林元;复方醋酸环丙孕酮对多囊卵巢综合征患者代谢的影响[J];中国医师杂志;2003年12期

5 傅博 ,姚琴;关于多囊卵巢综合征的问答[J];国外医学.护理学分册;2003年06期

6 ;全国多囊卵巢综合征及其相关疾病专题研讨会征文[J];现代实用医学;2003年07期

7 姚红萍;全国多囊卵巢综合征专题研讨会在南京召开[J];中华妇产科杂志;2004年02期

8 赵铀;超声诊断多囊卵巢而无多囊卵巢综合征症状的妇女与不孕无关[J];实用妇产科杂志;2004年03期

9 王凤英;青少年多囊卵巢综合征的诊断和治疗[J];国外医学(计划生育分册);2004年02期

10 赵一鸣;多囊卵巢综合征治疗性研究的方法学问题及对策[J];中华妇产科杂志;2004年09期

相关会议论文 前10条

1 陶莉莉;陈小萍;顾正田;;中药联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征不育的探讨[A];全国第六届中西医结合妇产科学术会议论文及摘要集[C];2002年

2 周杨;吕淑兰;;多囊卵巢综合征超声诊断进展[A];中华医学会第十次全国妇产科学术会议妇科内分泌会场（妇科内分泌学组、绝经学组、计划生育学组）论文汇编[C];2012年

3 潘文;李明明;;多囊卵巢综合征中西医治疗现状[A];2014年甘肃省中医药学会学术年会论文集[C];2014年

4 戴蓓蓓;周毓青;张珏华;邱冬;赵蔚;;不同临床表型的多囊卵巢综合征患者的三维超声特征分析[A];第二届长三角超声医学论坛暨2009年浙江省超声医学学术年会论文汇编[C];2009年

5 贾莉婷;荣守华;李肖甫;孙琳;;来曲唑诱导多囊卵巢综合征大鼠模型的实验研究[A];中华医学会第八次全国检验医学学术会议暨中华医学会检验分会成立30周年庆典大会资料汇编[C];2009年

6 黄艺华;叶敦敏;;多囊卵巢综合征的病因学研究现状[A];第九次全国中医妇科学术大会论文集[C];2009年

7 管群;曲军卫;吴效科;王勇;侯丽辉;曲军卫;王勇;许培;金佳丽;;不同表型的多囊卵巢综合征患者雄激素代谢的差异研究[A];第四届长三角妇产科学术论坛暨浙江省2009年妇产科学术年会论文汇编[C];2009年

8 孙立业;刘娟;孙博;毛璇;胡卫红;颜贤忠;;多囊卵巢综合征患者血浆代谢变化的研究[A];第十六届全国波谱学学术会议论文摘要集[C];2010年

9 郁琦;马良坤;;多囊卵巢综合征的特点及促排卵[A];第八次全国妇产科学学术会议论文汇编[C];2004年

10 顾丽君;刘建华;屠爽;;超声诊断多囊卵巢综合征价值的探讨[A];第八次全国妇产科学学术会议论文汇编[C];2004年

相关重要报纸文章 前10条

1 ;多囊卵巢综合征与不孕症[N];中国妇女报;2004年

2 ;什么是多囊卵巢综合征？[N];解放日报;2003年

3 ;多囊卵巢综合征是怎么回事[N];家庭医生报;2004年

4 曹元成;多囊卵巢综合征危害多[N];大众卫生报;2007年

5 吕斌;患多囊卵巢综合征注意减肥[N];大众卫生报;2007年

6 詹建;青春期高发多囊卵巢综合征[N];健康时报;2007年

7 教授 李玲　医学硕士 刘娟;多毛、月经不调警惕多囊卵巢综合征[N];家庭医生报;2007年

8 副教授 魏开敏;患了多囊卵巢综合征该怎么办[N];卫生与生活报;2007年

9 吕武;多囊卵巢综合征患者要注意减肥[N];卫生与生活报;2007年

10 冀京蕊;少女要警惕多囊卵巢综合征[N];中国中医药报;2007年

相关博士学位论文 前10条

1 哈灵侠;宁夏地区回族多囊卵巢综合征糖脂代谢分析及相关基因的研究[D];山东大学;2015年

2 华飞;多囊卵巢综合征患者合并胰岛素抵抗、代谢综合征及抑郁症的研究与评估[D];苏州大学;2016年

3 宋晓翠;基于家系的MTNR及PAI-1基因4G/5G多态性与多囊卵巢综合征相关性的研究[D];山东大学;2016年

4 朱叶;李玉玲教授学术思想及治疗多囊卵巢综合征临床经验整理[D];广州中医药大学;2016年

5 吴怡诗;补肾化痰法治疗多囊卵巢综合征的临床研究[D];广州中医药大学;2016年

6 居蓉;雄激素及糖皮质激素代谢关键基因多态性与多囊卵巢综合征遗传易感性的关联研究[D];南京医科大学;2016年

7 赵世刚;多囊卵巢综合征易感基因相关研究[D];上海交通大学;2015年

8 王燕;多囊卵巢综合征病因学文献研究及情志致病病因探讨[D];中国中医科学院;2009年

9 陈友国;脂联素在多囊卵巢综合征及其脂代谢中的作用[D];苏州大学;2006年

10 赵君利;多囊卵巢综合征的流行病学调查及相关基础研究[D];山东大学;2006年

相关硕士学位论文 前10条

1 邱玲玲;多囊卵巢综合征患者生活质量、心理健康、性生活情况调查及相关性研究[D];福建医科大学;2015年

2 朱琳;Apelin与IL-18在多囊卵巢综合征患者血清中的表达及意义[D];新乡医学院;2015年

3 蒋秀敏;miR-483-5P通过靶基因ERK1调控颗粒细胞增殖—凋亡平衡进而参与PCOS的发生机制的研究[D];安徽医科大学;2015年

4 张琰琨;多囊卵巢综合征妇科名中医诊疗经验研究[D];中国中医科学院;2015年

5 常青;补肾化瘀法治疗肾虚血瘀型多囊卵巢综合征临床疗效观察[D];甘肃中医药大学(原名：甘肃中医学院);2015年

6 袁莉华;多囊卵巢综合征患者性激素及糖脂代谢变化与中医证候的关联性研究[D];甘肃中医药大学(原名：甘肃中医学院);2015年

7 杨梦云;瘦素受体基因Gln223Arg多态性与多囊卵巢综合征的相关性研究[D];安徽医科大学;2015年

8 宋倩倩;FSHβ基因多态性与多囊卵巢综合征的相关性研究[D];安徽医科大学;2015年

9 秦朗;GGT1、HNF1A基因在多囊卵巢综合征核心家系中的关联性研究[D];山东大学;2015年

10 谢蕾;中西医结合治疗多囊卵巢综合征的临床研究[D];湖北中医药大学;2015年

，

本文编号：2270318