Irisin及其基因多态性与中国人2型糖尿病相关临床性状及微血管并发症的关系

发布时间：2018-10-29 19:46

【摘要】：2型糖尿病是由遗传因素和环境因素共同参与、相互作用引起的复杂的多基因代谢性疾病,其危害主要来自于各种急慢性并发症。同时,它通常也会伴随一些其它的代谢异常表现,如肥胖、高脂血症、高尿酸血症等。如能针对2型糖尿病发病的风险因素及其易伴随的疾病或常见性状如肥胖、各种急慢性并发症开展研究,可以从另一个侧面为2型糖尿病发生发展的病理生理学机制研究提供新思路。因此,本课题主要聚焦于一个与胰岛素敏感性密切相关的肌肉因子irisin展开,探讨irisin及编码该因子的基因FNDC5多态性与中国汉族人群2型糖尿病、肥胖及相关临床性状、微血管并发症之间的关系。本论文的主要内容及结果如下:1.血清irisin浓度与中国汉族人群血脂及尿酸代谢的关系本研究入选203例中国汉族人群,其中包括68例正常糖耐量人群,63例糖调节受损患者,72例新发2型糖尿病患者,用Elisa方法检测了受试者的血清irisin浓度,同时检测人体基本学参数及糖、脂代谢相关指标。用Haploview软件根据Hap Map中国人数据库选取FNDC5基因的3个标签单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphism,SNP),分别是rs1570569、rs16835198、rs3480,并对它们进行基因分型。根据1999WHO标准,按BMI 25kg/m2将正常糖耐量人群分为体重正常组和超重/肥胖组。结果未见3组之间血清irisin浓度有显著统计学差异(p=0.9741),血清irisin浓度与与血清总胆固醇(p=0.0005)、游离脂肪酸(p=0.0402)、尿酸水平(p=0.0062)独立且密切相关,却未见血清irisin水平与rs1570569、rs16835198及rs3480位点有显著相关性。随后按irisin浓度把受试者三分位后,发现随着血清irisin浓度的增高,总胆固醇、低密度脂蛋白、尿酸、肌酐的水平都显著增高(p0.05),肾小球滤过率显著降低(p=0.0012)。此外,亚组分析无论是体重正常亚组还是超重/肥胖亚组中,循环中irisin水平都与总胆固醇密切相关(p=0.0083,0.0149)。本研究结果表明中国汉族人群中血清irisin水平与血脂及尿酸代谢密切相关。2.Irisin的编码基因FNDC5多态性与中国汉族人群2型糖尿病、肥胖的关联研究本研究入选上海地区6822例汉族人群(3410例2型糖尿病vs 3412例正常糖耐量),检测人体基本学参数及糖、脂代谢相关指标。并用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术(Sequenom,San Diego,CA,USA)对FNDC5基因的3个标签SNPs位点进行基因分型。根据1999WHO标准,按BMI 25kg/m2将正常糖耐量人群为体重正常组和超重/肥胖组。结果未发现FNDC5基因3个常见多态性位点与中国人2型糖尿病显著相关(p0.05)。正常糖耐量人群中该基因多态性与糖脂代谢性状也无明显统计学相关(p0.05)。亚组分析发现在体重正常组(BMI25kg/m2),rs16835198的G等位基因与空腹胰岛素水平(fasting insulin,FIN)密切相关(p=0.046),每增加一个多数等位基因G,FIN水平增加1.042 m U/L。而在超重/肥胖组中,该位点与FIN也有相关趋势(p=0.057),随着G等位基因的增加,FIN水平下降。此外,rs16835198位点与BMI对空腹胰岛素水平存在明显的交互作用(p=0.003)。因此,本研究表明在中国汉族正常糖耐量人群中FNDC5基因rs16835198对胰岛素敏感性的作用受到BMI的调控。3.Irisin的编码基因FNDC5多态性与中国汉族人群2型糖尿病微血管并发症的关联研究本研究探讨了FNDC5基因多态性与中国汉族人群2型糖尿病微血管并发症糖尿病伴慢性肾病(Diabetic kidney disease,DKD)及糖尿病视网膜病(Diabetic retinopathy,DR)的相关性。为两阶段研究,第一阶段共入选1555例2型糖尿病患者,检测了受试者FNDC5基因上的3个标签SNPs的基因型,并获得他们的人体测量学参数及临床指标。第二阶段又入选352例2型糖尿病患者,对第一阶段分析中与DKD或DR密切相关/相关趋势的位点进行验证。结果第一阶段中发现rs1570569与DR呈相关趋势(OR=1.177,95%CI 0.983-1.409,p=0.077),另外,该位点还和增殖型视网膜病变(Proliferative diabetic retinopathy,PDR)有相关趋势(OR=1.645,95%CI 0.981-2.757,p=0.057)。在第二阶段中,观察到了rs1570569对PDR有类似的效应(OR=1.647,95%CI 0.662-4.100,p=0.277)。随后,合并两阶段人群,发现rs1570569与PDR密切相关(OR=1.642,95%CI 1.048-2.573,p=0.029),此外,该位点同时也和DR的严重程度密切相关(p=0.036)。本研究提示FNDC5基因rs1570569与中国人群增殖型视网膜病及视网膜病变的严重程度均密切相关。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R587.1

【参考文献】