γδT细胞及其细胞功能分子在系统性红斑狼疮和类风湿关节炎中的研究

发布时间：2018-11-14 16:30

【摘要】：背景：自身免疫性疾病（autoimmune diseases,AID）系指机体自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害的一类疾病的统称。系统性红斑狼疮（systemic lupuserythematosus, SLE）和类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是其中最常见的两种典型系统性自身免疫疾病。SLE是一种全身性弥漫性自身免疫疾病，可出现各个系统和脏器的损伤，具有高患病率、高病死率的特点，对患者的身心健康及家庭的安定和谐带来巨大的伤害。RA是以对称性多关节滑膜炎症为主的慢性自身免疫性疾病，最后可导致关节间隙变窄、畸形，是一种致残率很高的疾病，是造成我国人群丧失劳动能力和残疾的主要疾病之一。但目前为止，SLE和RA的发病机制尚未完全明确，亦无特异性的治疗方法，故对其发病机制进行深入研究显得尤为重要。 γδT细胞是区别于αβT细胞的一类特殊T淋巴细胞，在外周血中所占比例较小，主要产生细胞因子为IL-17、IFN-γ及TNF等。目前对于γδT细胞开展的研究主要集中在感染、肿瘤及皮肤疾病等方面，但是其与SLE和RA的相关性研究尚不多见。所以系统深入研究γδT细胞在SLE、RA的发生发展及治疗过程中所发挥的作用具有非常重要的临床意义。目的：通过研究γδT细胞及其功能分子IL-17、IFN-γ、TNF在系统性红斑狼疮和类风湿关节炎中的表达情况，探讨其在这类疾病的发病机制中的作用。方法：应用流式细胞技术检测SLE患者、RA患者和健康人外周血中γδT细胞和其亚型细胞的表达情况，以及细胞因子IL-17、IFN-γ、TNF的含量，同时分析它们与各临床指标之间的关系，，另外，动态观察患者系统药物治疗前后上述细胞亚群及细胞因子的变化情况。结果：1. SLE患者治疗前外周血中γδT细胞、γ9δT细胞、CD4-CD8-γδT细胞、CD4-CD8-γ9δT细胞的表达与健康对照组相比明显下降，但经过激素及免疫抑制剂治疗后，上述细胞逐渐上升，以药物反应良好组表现尤为明显。 2. SLE患者治疗前外周血中γδT细胞、γ9δT细胞、CD4-CD8-γδT细胞、CD4-CD8-γ9δT细胞所表达的功能因子如IFN-γ、TNF、IL-17等，与健康对照组相比明显下降，在经过激素及免疫抑制剂治疗后，上述功能因子逐渐回升，在药物反应良好组表现明显，药物反应不良组则无上述变化。 3. SLE患者治疗前血清中IL-6、IL-10、IL-17的水平与健康对照组相比明显升高，但经过药物治疗12周复查，仅血清中IL-17的水平下降。而SLE患者血清中IL-2、IL-4、IFN-γ、TNF的水平与健康对照组相比无明显差异。 4. SLE患者血清C3与血清IL-2、血清TNF、外周血γδT细胞、γ9TCR-γδT细胞、 CD27+γδT细胞、 CD4-CD8-γδT细胞、 IL-17+CD4-CD8-γδT细胞、CD27+CD4-CD8-γδT细胞正相关，与血清IL-10、血清IL-17负相关。SLEDAI评分与TNF+γδT细胞、TNF+γ9δT细胞正相关，与血清IL-2、CD4-CD8-γδT细胞、IL-17+CD4-CD8-γδT细胞、CD27+CD4-CD8-γδT细胞负相关。 5. SLE患者血清中IL-2与CD27+γδT细胞及IL-17+CD4-CD8-γδT细胞正相关，IL-6与IL-17+γ9δT细胞、IL-17+CD4-CD8-γδT细胞及IFN+CD4-CD8-γ9δT细胞负相关。IL-10与γ9δT细胞、CD27+γ9δT细胞及IL-17+CD4-CD8-γ9δT细胞负相关。IFN与外周血γδT细胞及γ9TCR-γδT细胞负相关。TNF与γδT细胞、CD27+γδT细胞及TNF+CD4-CD8-γδT细胞负相关。 6. SLE患者中γδT细胞与γ9δT细胞、γ9TCR-γδT细胞、CD4-CD8-γδT细胞正相关。γ9δT细胞与CD4-CD8-γ9δT细胞正相关。IFN+CD4-CD8-γ9δT细胞与CD27+CD4-CD8-γ9δT细胞正相关。TNF+CD4-CD8-γδT细胞与CD27+CD4-CD8-γδT细胞正相关。IL-17+γδT细胞与TNF+γδT细胞、IFN+γδT细胞正相关。IL-17+γ9δT细胞与IFN+γ9δT细胞正相关。IL-17+CD4-CD8-γδT细胞与CD27+CD4-CD8-γδT细胞正相关。 IL-17+CD4-CD8-γ9δT细胞与IFN+CD4-CD8-γ9δT细胞、 CD27+CD4-CD8-γ9δT细胞正相关。CD27+γδT细胞与TNF+γδT细胞正相关。CD27+γ9δT细胞与TNF+γ9δT细胞、IL-17+γ9δT细胞正相关。 7. RA患者治疗前外周血中γ9δT细胞、CD4-CD8-γδT细胞的表达与健康对照组相比明显升高，但经过免疫调节药物治疗后，γ9δT细胞逐渐下降，以药物治疗反应良好组表现尤为明显。 8. RA患者治疗前外周血中γδT细胞及CD4-CD8-γδT细胞所分泌的IFN与健康对照组相比明显下降。RA患者治疗前外周血中γ9δT细胞所分泌的TNF及IL-17与健康对照组相比明显升高，经过治疗后，上述因子逐渐下降，在药物治疗反应不良组中表现明显。RA患者治疗前外周血中CD4-CD8-γ9δT细胞所分泌的IL-17与健康对照组相比明显升高，经过治疗后，IL-17逐渐下降。 9. RA患者治疗前血清中IL-6、IL-10、IL-17和TNF的水平与健康对照组相比明显升高，经过药物治疗12周复查，血清中IL-6、IL-17和TNF的水平下降。而RA患者血清中IL-2、IL-4和IFN-γ的水平与健康对照组相则比无明显差异。 10. RA患者血清ESR与血清IL-6、IL-17+CD4-CD8-γ9δT细胞之间正相关。血清CRP与血清IL-6、IFN+γδT细胞之间正相关。血清RF与IFN+γδT细胞、IFN+γδ9T细胞、IFN+CD4-CD8-γ9δT细胞、CD27+γδT细胞之间正相关。血清CCP与血清IL-4、血清IL-10、血清IL-17、血清IFN及血清TNF之间正相关。DAS28评分与血清IL-6及IL17+CD4-CD8-γ9δT细胞之间正相关，与IFN+CD4-CD8-γδT细胞、TNF+CD4-CD8-γδT细胞、TNF+CD4-CD8-γ9δT细胞之间负相关。 11. RA患者血清中IL-2水平与IFN+γ9δT细胞正相关，与CD27+CD4-CD8-γδT细胞负相关。血清中IL-4水平与TNF+CD4-CD8-γ9δT细胞负相关。血清中IL-17与IFN+CD4-CD8-γδT细胞及IFN+CD4-CD8-γ9δT细胞负相关。血清IFN水平与CD27+CD4-CD8-γδT细胞及CD27+CD4-CD8-γ9δT细胞负相关。 12. RA患者γδT细胞与γ9δT细胞、γ9TCR-γδT细胞、CD27+γδT细胞、CD4-CD8-γδT细胞、CD27+CD4-CD8-γδT细胞、IFN+γ9δT细胞、CD27+γ9δT细胞、CD27+CD4-CD8-γ9δT细胞正相关。γ9δT细胞与γ9TCR-γδT细胞、IL-17+γδT细胞、CD27+γδT细胞、IFN+γ9δT细胞、IL-17+γδT细胞、CD27+γ9δT细胞、IFN+CD4-CD8-γ9δT细胞、CD27+CD4-CD8-γ9δT细胞正相关。IFN+γδT细胞与CD27+γδT细胞及CD4-CD8-γδT细胞正相关。TNF+γ9δT细胞与IFN+γ9δT细胞正相关。IL-17+γ9δT细胞与CD27+γ9δT细胞、CD4-CD8-γ9δT细胞正相关。IFN+CD4-CD8-γδT细胞与TNF+CD4-CD8-γδT细胞及IL-17+CD4-CD8-γδT细胞正相关。TNF+CD4-CD8-γ9δT细胞与CD27+CD4-CD8-γ9δT细胞正相关。结论：1、在SLE的致病过程中，TNF+γδT细胞、TNF+γ9δT及IL17+CD4-CD8-γδT细胞的作用尤为重要，可考虑其作为一个潜在的预防或治疗靶点。 2、γ9δT细胞，尤其是IL17+CD4-CD8-γ9δT细胞在RA的发生和发展中的发挥重要的作用，为RA的防治提供新的方向。 3、激素和免疫抑制剂的应用可以调节γδT细胞及亚群和细胞功能因子的异常表达，促进正常免疫状态的恢复。
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【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R593.2

【参考文献】