硬脂酰辅酶A去饱和酶1在胰岛β细胞中的作用及机制研究

发布时间：2018-11-27 18:58

【摘要】：硬酯酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)主要定位于内质网膜上,在调节脂代谢以及胰岛素敏感性方面起到重要作用。相关文献报道,全身性SCD1(-/-)敲除的ob/ob小鼠,虽然胰岛素敏感性显著改善,但胰岛功能出现严重损伤,即胰岛素合成及分泌严重不足,具体分子机制不清[1]。因此,本文旨在探究SCD1在胰岛β细胞功能和存活方面的作用,并探索相关的调节机制。首先,在大鼠胰岛β细胞系INS-1中运用RNA干扰技术,降低细胞内SCD1的表达,进而进行高钾刺激的胰岛素分泌实验(KSIS)并检测胰岛素含量。结果表明,干扰SCD1的表达,其KSIS功能和胰岛素含量均显著下降。接着,在INS-1细胞中过表达或干扰SCD1,检测胰岛β细胞特异性转录因子的表达水平。结果发现,过表达SCD1显著增加肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物A基因(MafA)的蛋白表达水平;干扰SCD1显著抑制MafA的蛋白表达水平,但SCD1对MafA的mRNA水平并无明显影响。进一步研究表明,SCD1通过其组氨酸盒与MafA相互作用,避免MafA蛋白降解,从而增加MafA的蛋白稳定性。病理学刺激物如衣霉素或炎症因子IL-1β作用胰岛β细胞,浓度依赖性降低SCD1以及MafA的蛋白表达水平。更为重要的是,过表达SCD1能够逆转衣霉素或IL-1β引起的MafA蛋白水平降低。IL-1β不仅明显降低SCD1与MafA之间的相互作用,且增加MafA的泛素化水平。过表达SCD1不仅能够部分取消IL-1β所引起的MafA泛素化修饰水平的增加,且能够逆转IL-1β所造成的INS-1细胞KSIS功能以及胰岛素含量的降低。综上所述,本研究揭示了,基础状态下SCD1通过与转录因子MafA相互作用增加MafA的蛋白稳定性。损伤因素刺激下,由于SCD1与MafA的相互作用减弱,MafA泛素化修饰增加导致蛋白稳定性降低,进而造成胰岛β细胞功能障碍。本研究丰富了人们对SCD1在胰岛β细胞中的生物学功能的认识,为糖尿病的治疗提供了新的治疗靶点与理论依据。
[Abstract]:Desaturase 1 (SCD1) is mainly located on the endoplasmic omentum and plays an important role in regulating lipid metabolism and insulin sensitivity. It has been reported that the insulin sensitivity of ob/ob mice knockout with systemic SCD1 (- / -) is significantly improved, but the islet function is seriously damaged, that is, the synthesis and secretion of insulin is seriously inadequate, and the specific molecular mechanism is unclear [1]. Therefore, the purpose of this study is to explore the role of SCD1 in the function and survival of islet 尾 cells and to explore the related regulatory mechanisms. Firstly, RNA interference technique was used to reduce the expression of SCD1 in rat islet 尾 cell line INS-1, and then the hyperkalemic insulin secretion experiment (KSIS) was carried out and the insulin content was measured. The results showed that the KSIS function and insulin content decreased significantly after interfering with the expression of SCD1. Then, overexpression or interference of SCD1, in INS-1 cells was used to detect the expression of specific transcription factors in islet 尾 cells. The results showed that overexpression of SCD1 significantly increased the expression of (MafA) of oncogene homologue A in fibrosarcoma of tendon, interfered with SCD1 significantly inhibited the expression of MafA, but SCD1 had no significant effect on the mRNA level of MafA. Further studies showed that SCD1 could avoid the degradation of MafA protein and increase the protein stability of MafA by interacting with MafA by its histidine box. The expression of SCD1 and MafA protein was decreased in a dose-dependent manner by pathological stimulators such as chlortetracycline or inflammatory factor IL-1 尾. More importantly, overexpression of SCD1 could reverse the decrease of MafA protein level induced by SCD1 or IL-1 尾. IL-1 尾 not only decreased the interaction between SCD1 and MafA, but also increased the level of MafA ubiquification. Overexpression of SCD1 could not only partially cancel the increase of MafA ubiquitin modification induced by IL-1 尾, but also reverse the decrease of KSIS function and insulin content of INS-1 cells induced by IL-1 尾. In conclusion, this study revealed that SCD1 enhances the protein stability of MafA by interacting with transcription factor MafA. Under the stimulation of injury factors, the interaction between SCD1 and MafA was weakened, and the increase of MafA ubiquitin modification led to the decrease of protein stability, which resulted in the dysfunction of islet 尾 cells. This study enriches the understanding of the biological function of SCD1 in islet 尾 cells and provides a new therapeutic target and theoretical basis for the treatment of diabetes mellitus.
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R587.1

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本文编号：2361740