类风湿关节炎系统损害及疾病活动与IL-6、IL-17、JAK3、STAT3、MMP-3、MMP-13等相关性临床研究

发布时间：2018-12-27 12:26

【摘要】：背景类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种以关节病变为主的自身免疫性疾病,目前大多数研究主要集中在关节方面,而RA除关节病变外,也可引起系统受累如心血管、呼吸,肾脏、血液、神经等系统的损害[1]。RA的发病机制较复杂,目前已证实众多的细胞因子参与其发病,以肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor,TNF-α)、白介素6(interleukin-6,IL-6)等细胞因子为靶点的生物制剂已经成功应用于临床,但仍有一部分患者病情持续进展,因此需进一步研究RA发病过程中可能涉及的细胞因子及信号通路的调控。IL-6是一种来源广泛的多功能的细胞因子,在RA发病中起重要作用,能够参与血管翳的形成,引起骨与软骨破坏[2],并可能引起心、肺、肾等系统损害。近年来发现Th17细胞是RA重要的效应T细胞,其分泌的白介素17(interleukin-17,IL-17)是Th17细胞发挥免疫调节作用重要的特异性细胞因子[3],在RA发病中发挥重要作用。Janus激酶/信号转导与转录激活子(Janus Kinase/signal transducers and activators of transcription,JAK/STAT)信号通路是近几年RA研究的热点,IL-6、TNF-α、IL-17、IL-21等诸多细胞因子都是通过影响JAK-STAT通路从而在RA的发病中起作用,该通路在RA发病过程中呈持续激活状态,靶向抑制JAK通路可改善RA的病理过程。IL-6通过参与STAT通路促进滑膜成纤维细胞中基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs),如MMP-1、MMP-3及MMP-13的表达,引起关节及软骨破坏。正是由于基础研究,转化医学的实施,近年来已将IL-6拮抗剂用于临床RA的治疗,托珠单抗(tocillizumab)是一种重组人源化IL-6受体单克隆抗体,其不仅有效改善RA患者的关节症状,使疾病达到缓解,还可以改善RA系统损害的表现,包括纠正贫血、改善抑郁焦虑等等。IL-6、IL-17、JAK/STAT及MMPs在RA患者系统受累中的作用及其关系,国内外研究尚未见报道,本文拟检测RA患者IL-6、IL-17、JAK3、STAT3、MMP-3、MMP-13的表达,探讨其与RA系统损害及疾病活动的关系。目的1.通过测定血清IL-6,IL-17,JAK3、STAT3、MMP-3、MMP-13的水平,同时探讨其相互之间及与RA疾病活动之间的关系。2.调查统计RA的系统损害及合并症和并发症情况,并分析其影响因素;同时探讨IL-6,IL-17,JAK3、STAT3、MMP-3、MMP-13与RA系统受累之间的关系。方法1.收集RA患者124例及正常对照48例,酶联免疫吸附法(Enzyme-linked Immunosorbent Assay,ELISA)测定血清IL-6、IL-17水平。详细记录患者的一般情况、临床症状及各实验室指标,了解RA系统受累发生率及与疾病活动性关系,分析IL-6、IL-17与系统受累及疾病活动的关系。2.为进一步调查和验证RA系统损坏及与炎症细胞因子的关系,再次选取安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科门诊及住院的RA患者136例为RA组。另外选取同期于我院体检中心体检的健康人40名为正常组,详细记录患者临床、实验室检查、超声及影像学资料、系统损害及合并症和并发症情况及治疗过程。采用ELISA法检测血清中IL-6,JAK3,STAT3,MMP-3,MMP-13的水平,并进行分析。结果1.IL-6、IL-17与RA系统损害及疾病活动的相关性1.1 RA组较正常组血清IL-6、IL-17水平均明显升高,RA中重度活动组较低疾病活动组血清IL-6、IL-17水平明显升高,低疾病活动组较正常组其血清IL-6水平显著增高,差异均有统计学意义(P0.05)。1.2.124例RA患者有系统受累85例(68.55%),无系统受累39例(31.45%)。其中心血管损害34例(27.42%),呼吸损害18例(14.52%),血液损害53例(42.74%),泌尿损害14例(11.29%),消化损害12例(9.68%),内分泌损害10例(8.06%),神经肌肉骨骼损害8例(6.45%)。其中心血管、呼吸、血液系统累及最多,两组之间差异显著(P0.05)。1.3.系统受累组较无系统受累组DAS28、CRP显著升高(P0.01),IL-6水平呈上升趋势,但差异无统计学意义。1.4 IL-6与SJC、TJC、VAS评分、PtGA评分、PGA评分、CRP、ESR、血小板计数、球蛋白水平、DAS28呈显著正相关(P0.05);IL-17与TJC、VAS评分、Pt GA评分、PGA评分、RF、CRP、ESR、尿酸、DAS28关节功能分级呈正相关(P0.05)。1.5正规DMARDs治疗组中有系统损害及合并症和并发症的患者有60例(63.83%),未正规治疗组有25例(83.33%),差异有统计学意义(P0.05)。正规治疗组DAS28、CRP水平显著降低(P0.05)。治疗达标组和未达标组中有系统受累分别为52.27%、77.5%(P0.05)。2.IL-6、JAK3、STAT3、MMP-3、MMP-13与RA系统损害及疾病活动的相关性2.1.RA患者血清IL-6、JAK3、STAT3、MMP-13水平较正常组均显著增高(P0.05)。中重度活动组(DAS≥3.2)IL-6、JAK3水平显著高于低疾病活动组(DAS283.2)(P0.05)。2.2.136例RA患者中有系统受累者共95例(69.85%),其中心血管系统损害32.35%;呼吸系统29.41%;血液系统27.94%;泌尿系统10.29%;消化系统16.18%;内分泌系统7.35%;骨骼系统5.88%;神经系统6.62%。系统损害组JAK3、STAT3水平较无系统损害组显著增高(P均0.05)。2.3.相关性分析:单因素线性回归分析显示IL-6与ESR、CRP、HAQ评分呈正相关,与病程呈负相关;JAK3与抗CCP抗体、STAT3呈正相关;STAT3与系统损害、抗CCP抗体、JAK3呈正相关(P均0.05);多因素线性回归分析进一步显示:JAK3与STAT3呈正相关(β=0.503,P0.001),STAT3与抗CCP抗体(β=0.168,P=0.027)、JAK3(β=0.469,P0.001)呈正相关,IL-6与病程呈负相关(β=-0.209,P=0.016)。多元Logistic回归分析:病程(OR=1.045,95%CI:1.002-1.089)和血小板增多(OR=1.005,95%CI:1.000-1.010)是心血管系统损害的危险因素;CRP(OR=1.021,95%CI:1.008-1.035)是呼吸系统损害的危险因素;病程(OR=1.090,95%CI:1.015-1.170)是内分泌病变的危险因素;IL-6(OR=1.036,95%CI:1.007-1.065)是骨骼系统损害的危险因素(P均0.05)。2.4达标治疗与RA系统损害2.4.1正规DMARDs治疗组系统受累发生率62.22%,未正规治疗组系统受累发生率为84.78%(P0.05)。正规治疗组其DAS28评分、STAT3水平显著低于未正规治疗组(P0.05)。达标组中有系统受累者22例(48.89%),未达标组中有系统受累73例(80.22%),其差异有统计学意义(P0.05)。结论1.RA除关节受累外,有明显的系统损害及合并症和并发症,且发生率较高,本研究中两组病例均显示发生率高达约70%。低疾病活动组系统受累发生率明显低于中重度活动组。疾病缓解有利于减少系统受累的发生,治疗达标对改善RA系统受累具有明显的意义。2.RA组IL-6、IL-17、JAK3、STAT3、MMP-13水平显著高于正常组,其与RA的发病密切相关。中重度活动组血清IL-6、IL-17、JAK3水平显著高于低疾病活动组,其影响RA疾病活动。3.系统受累组JAK3、STAT3水平显著增高,该两种细胞因子可能与RA系统受累相关,需进一步探究。
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【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R593.22

【参考文献】