中枢代谢性学习记忆与系统代谢平衡

发布时间：2018-12-29 18:45

【摘要】：代谢综合征是一组复杂的代谢紊乱症候群,其主要表现为腰围增加,糖脂代谢紊乱,血压升高等。随着社会的不断进步,代谢综合征的发病率逐年提高,其已经成为全球的公共健康和临床领域的挑战。慢性炎症反应是代谢综合征的重要病理生理基础,其中炎症通路NF-κB的激活起到关键作用。此外,长期代谢紊乱会在机体的微环境中形成代谢性记忆;即使代谢紊乱得到纠正,这种代谢性记忆仍然存在,并持续对组织器官产生影响,如炎症通路持续激活,微循环压力应激反应。然而,这种代谢性记忆是否能以更高级的学习记忆的方式体现目前还是未知的。果蝇是一种广泛采用的模式生物,具有完善的学习记忆检测方法,且在学习记忆调控的基因、脑区研究上较为透彻。在此基础上,研究果蝇对不同热量食物的代谢性学习记忆及生理代谢变化,代谢性学习记忆相关的调控基因及调控区域,中枢炎症通路与果蝇代谢性学习记忆,不同肥胖易感性老鼠品系代谢性学习记忆初步探讨,是本文的四个研究主题。第一部分:验证果蝇存在代谢性学习记忆。我们采用经典的巴甫洛夫嗅觉条件反射训练作为测试条件来检测果蝇的学习记忆水平。将“无味”的山梨醇作为食物中碳水化合物来源,从而创造出对果蝇来说感官几乎相同的两种食物:正常热量食物与高热量食物。经过不断测试与验证,结果发现果蝇确实存在一种摄食后的代谢性学习记忆,能够帮助果蝇区分热量不同的食物,并指导果蝇形成对正常热量食物的偏爱。同时这种偏爱不受训练中气味顺序,食物训练顺序等的影响。然而果蝇的这种记忆会随着高热量食物摄入累积而逐渐减弱。我们同时研究了长期高热量食物对果蝇的影响,发现与正常热量相比,高热量食物能够导致果蝇寿命缩短,生殖力下降,糖脂代谢紊乱,胰岛素样肽基因表达升高,学习记忆基因水平表达下降。第二部分:研究果蝇代谢性学习记忆相关调控基因。在果蝇中,学习记忆的水平主要是由c AMP/PKA通路的相关基因所调控,其中经典的基因有rut、dnc等。通过将rut、dnc及另外一重要学习记忆基因tequila突变体的果蝇置于代谢性学习记忆的检测环境,结果发现这些果蝇的代谢性学习记忆水平明显下降,同时伴随的是体内的糖脂代谢紊乱。同时我们采用UAS-GAL4系统,对rut基因突变体果蝇进行全神经系统rut基因恢复,发现其代谢性学习记忆水平得到恢复。因此,我们推测rut、dnc、tequila基因对果蝇的代谢性学习记忆也起重要调控作用。此外,我们对代谢性基因的大脑调控区域也做了进一步研究,发现果蝇蘑菇体(类似哺乳动物海马)及脑间部(类似哺乳动物下丘脑)是对代谢性学习记忆的形成起重要作用,干扰这两个区域中c AMP/PKA通路相关基因,会导致果蝇代谢记忆水平下降。第三部分:探讨炎症通路与代谢性学习记忆的关系。首先,我们检测了高热量食物喂养的果蝇脑部炎症相关基因的表达水平变化,发现与正常热量喂养的果蝇相比,高热量食物激活了大脑的炎症通路。其次,我们着重研究了NF-k B通路的相关基因,利用UAS-GAL4系统技术,培育出全神经特异性及脑间部特异性NF-k B通路激活的果蝇,并将其置于代谢性学习记忆的检测系统中,发现这些果蝇的代谢性学习记忆水平明显受损,并伴随糖脂代谢紊乱。而脑间部特异性抑制NF-k B通路则一定程度上能够保护果蝇的代谢性学习记忆免于高热量食物的损伤,并恢复高热量食物长期累积带来的糖脂代谢紊乱。第四部分:基于果蝇的研究结果,在不同肥胖易感性品系的老鼠上对代谢性学习记忆进行初步探讨实验。我们在经典的条件性位置偏爱性实验的基础上,检测了不同肥胖易感性老鼠对正常食物及高热量(高脂)食物的偏爱性,发现肥胖耐受品系(A/J)老鼠与肥胖易感性品系(C57BL/6J)老鼠在两种食物上有不同的偏爱:A/J老鼠较C57BL/6J老鼠更偏爱正常热量的食物。检测两种品系老鼠在训练过程中的摄食量,体重变化,身体组成变化,及糖脂代谢变化,发现A/J老鼠较C57BL/6J老鼠对正常热量食物摄食更多,体重增加趋势更缓慢,身体中脂肪含量增加更少,糖脂紊乱更不明显。同时,我们也对肥胖易感性老鼠的学习基因表达分布做了初步筛选,发现两种品系的老鼠在学习记忆基因表达上存在不同,而且下丘脑中的学习基因可能参与了高脂喂养损伤学习记忆的早期过程。总之,本论文遵循着由浅入深的原则,在果蝇模型中首次提出代谢性学习记忆的概念,并使用了以热量为基础的学习记忆模型论证其存在。与此同时,本文揭示了影响代谢性学习记忆形成的相关基因和解剖学部位,提出NF-k B炎症通路在这一过程中的重要作用,为如何保持代谢性学习记忆提出新的治疗思路。最后,我们将代谢性学习/记忆这一概念的方法用于测试小鼠,表明代谢性学习记忆可能参与了肥胖抵抗性或易感性的形成,并提出下丘脑在这一过程中的重要作用,为代谢性学习记忆的临床应用打下了良好的研究基础。
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【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R589

【参考文献】