特发性低促性腺激素性性腺功能减退症患者低睾酮水平对下丘脑—垂体—肾上腺轴的影响及机制研究

发布时间：2019-02-19 14:05

【摘要】：背景特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, IHH)是一种罕见的先天性疾病,是下丘脑促性腺激素释放激素(Gonadotropin-releasing hormone, GnRH)缺乏引起的性腺发育不全[1,2]。导致男性青春期发育延迟的疾病除了IHH外,最常见的就是体质性青春期发育延迟(Constitutional delayed puberty, CDP)。CDP患儿到了青春期年龄后第二性征仍然幼稚,血清促性腺激素和性腺激素水平低,与IHH非常相似。因此,在临床上,两者鉴别存在一定的困难。长期性腺激素缺乏的IHH患者往往会引发内分泌系统稳态的失衡及代谢异常。众所周知,下丘脑—垂体—肾上腺轴(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA轴)对调节和维持机体稳态平衡至关重要。内分泌系统失衡往往会引起HPA轴功能发生紊乱。已有动物研究表明,性腺激素与HPA轴间存在着紧密的联系,性腺激素水平可以影响HPA轴的状态。在雄性物种中主要表现为睾酮对HPA轴功能的抑制作用[5,6]。但在人群中研究性腺激素对HPA轴影响的研究较少且研究结果并不一致。造成这种情况的主要原因是,既往的研究主要是在性腺轴正常的个体中通过暂时性的抑制性腺激素来评估性腺激素对HPA轴的影响,或者是在应激状态下研究不同性别的受试者HPA轴的差异。因此,在人群中,长期性腺激素缺乏对基础HPA轴的影响仍不清楚。男性IHH患者，长期睾酮水平低下,是评价低睾酮水平对基础HPA轴慢性调节作用的理想模型。然而,迄今为止,IHH患者中基础HPA轴的状态未有研究报道。大量研究证明男性低睾酮水平与肥胖症,代谢综合征和非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)的发生密切相关[8-10]。近来研究发现代谢紊乱的患者中基础HPA轴功能紊乱。因此提出这样一个假说,即NAFLD患者中与糖皮质激素代谢相关的酶的改变可能引起糖皮质激素代谢清除率的增加,进而引起HPA轴的代偿性激活,从而引起促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)及ACTH依赖的肾上腺雄激素的增加。提示NAFLD与基础HPA轴之间可能存在一定的相关性。糖皮质激素的代谢受到11p-羟基类固醇脱氢酶1(11β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1,11β-HSD 1)和A环还原酶(5a-和5β-还原酶)的影响[14]。肥胖或NAFLD可以使脂肪和肝脏组织中这些酶的表达及活性发生改变,导致糖皮质激素的代谢发生变化。但是长期低睾酮合并NAFLD状态下,上述糖皮质激素代谢相关酶的表达变化尚不可知。目的通过与同期住院的CDP患者比较临床症状、实验室检查、激素分泌特点,总结并分析IHH患者的特殊临床表现及临床特点。比较男性IHH患者与经性别、年龄配比后的睾酮水平正常的健康对照组基础ACTH及皮质醇水平,分析IHH患者中低睾酮水平对基础HPA轴产生影响及可能的机制。进一步利用去势高脂喂养SD大鼠模型探讨低睾酮水平及NAFLD影响基础HPA轴可能机制。本研究从临床特点及激素水平分析IHH患者基础HPA轴的改变,从而深层次地认识这一疾病及其对机体稳态的影响。方法1、回顾性分析2010年1月至2013年10月于解放军总医院内分泌科住院的98例男性IHH患者及同期住院的男性CDP患者共35例的临床资料,包括年龄、骨龄、人体测量学指标、青春期发育情况、合并畸形情况、嗅觉、生化指标、ACTH、皮质醇、和性腺激素及促性腺激素基础及负荷后分泌情况等,比较两种疾病之间的差异,总结并分析IHH患者特殊的临床表现及临床特点。2、从上述IHH患者中选取年龄在17至30岁之间的男性IHH患者作为病例组(共75例),选取2013年10月至2013年11月于健康体检中心参加健康体检的男性,通过年龄及性别匹配共135例作为对照组。比较两组间体重指数(Body Mass Index, BMI)、血压、生化指标、NAFLD患病率及血清基础ACTH、皮质醇水平,进一步根据是否患有NAFLD将IHH患者分为两组,比较两组间年龄、BMI、血压、血脂、ACTH、皮质醇和硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate, DHEAS)水平,并比较各组份与ACTH及皮质醇水平的相关性。探讨IHH患者中可能对基础HPA轴产生影响的因素。3、将10周龄雄性SD大鼠分为3组,第一组大鼠普通喂养未去势,第二组大鼠高脂喂养未去势,第三组大鼠高脂喂养加去势。每周测量并记录三组大鼠体重变化,每间隔2周取血检测三组大鼠血糖、血脂、肝功等生化指标的变化情况,喂养15周后用体脂分析仪分析3组SD大鼠脂肪及肌肉含量、检测三组大鼠ACTH、皮质酮(corticosterone, CORT)、脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)水平的差异。处死大鼠后观察大鼠肝脏的病理改变,并利用realtime-PCR的方法分析三组大鼠糖皮质激素代谢相关酶mRNA在肝脏及脂肪组织中表达的差异。以此分析NAFLD及睾酮水平变化对基础HPA轴的影响的机制。结果：1、IHH患者与CDP患者相比,超过一半的IHH患者指间距大于身高,约80%的IHH患者下部量大于上部量,均明显高于CDP患者。IHH患者中约45%的患者存在不同程度的嗅觉障碍;隐睾、骨龄延迟的发生率也明显高于CDP患者。血糖、肝功等生化指标IHH与CDP患者间存在较大的重叠。CDP患者的睾丸体积明显大于IHH患者,但两组患者阴茎的长度没有明显差异。IHH患者基础睾酮(Testosterone, T)、黄体生成素(Luteinizing Hormone, LH)、卵泡刺激素(Follicle-Stimulating Hormone, FSH)水平均显著低于CDP患者。IHH患者基础ACTH和皮质醇水平均高于CDP患者,两组间具有显著差异。GnRH及HCG兴奋试验,CDP患者T、LH、FSH的变化值明显高于IHH患者。并且,IHH患者FSHmax/LHmax大于1,而CDP患者FSHmax/LHmax小于1,两组间具有显著差异(P0.05)。GnRH兴奋试验中,若以LHmax10.51U/L作为IHH的诊断标准,敏感性为88.6%,特异性为84.3%,若以FSHmax5.08U/L作为IHH的诊断标准,敏感性为93.9%,特异性为70.0%。2、男性IHH患者血清基础ACTH较睾酮水平正常的健康对照组升高,皮质醇水平降低(P0.05)。IHH患者中NAFLD的患病率约为35%,明显高于对照组(p0.05)。在男性IHH患者中,患有NAFLD的患者血清ACTH、DHEAS水平高于未患有NAFLD的患者(P0.05),但两者间皮质醇水平没有显著差异。并且,在男性IHH患者中,血清ACTH与NAFLD及血清甘油三酯(triglyceride,TG)水平相关(r=0.289, p0.05; r=0.268, p0.05)。3、高脂喂养的雄性大鼠去势后没有进一步增加高脂引起的体重增加，，但明显增加了大鼠的脂肪组织含量(P0.05)。去势增加高脂喂养后肝脏细胞的脂肪浸润，加重NAFLD的程度。高脂喂养加去势组大鼠血清中基础ACTH、DHEA水平较普通喂养未去势组大鼠明显升高(P0.05),但皮质酮水平没有明显变化。去势夸大了高脂喂养后肝脏组织中11p-HSD1、5β还原酶及糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptors, GR) mRNA的抑制表达及5a-还原酶1mRNA的高表达(P0.05)。相反,去势夸大了高脂喂养后脂肪组织中11p-HSD1 mRNA的高表达,及5α、5β还原酶mRNA的抑制表达(P0.05)。结论：1、男性IHH患者存在指间距大于身高、下部量大于上部量、隐睾、骨龄延迟现象较CDP患者多。与CDP患者相比,IHH患者睾丸体积更小,睾酮、促性腺激素的缺乏更重，GnRH兴奋实验中LH与FSH的峰值较低，IHH患者FSHmax /LHmax值大于CDP患者。GnRH兴奋试验与HCG兴奋睾酮试验对鉴别IHH与CDP具有重要价值。并且,IHH患者ACTH和皮质醇水平明显高于CDP患者。2、男性IHH患者血清基础ACTH水平较睾酮水平正常的健康对照组升高,皮质醇水平降低。男性IHH患者低睾酮水平导致NAFLD患病率升高。在男性IHH患者中,患有NAFLD的患者血清ACTH、DHEAS水平高于未患有NAFLD的患者,但两者间皮质醇水平没有显著差异。由此推测男性IHH患者,长期低睾酮引起NAFLD, NAFLD导致糖皮质激素代谢失调,并慢性补偿性、亚临床性激活HPA轴。且在男性IHH患者中,血清ACTH与NAFLD及血清甘油三酯水平呈正相关关系。3、雄性大鼠雄激素水平降低可夸大NAFLD个体肝脏和脂肪组织中11β-HSD1和A环还原酶的表达失调。雄激素水平降低与NAFLD在调解糖皮质激素的代谢具有协同作用。NAFLD及低睾酮水平是通过调节糖皮质激素代谢酶表达水平的变化改变基础HPA轴的状态。
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【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R588

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