霉酚酸酯联合来氟米特多靶点与霉酚酸酯单药维持治疗难治性狼疮肾炎的疗效对比研究

发布时间：2019-02-26 22:14

【摘要】：背景系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是可累及各个系统和器官的自身免疫性疾病,肾脏是最常见和最难治受累器官之一,同时也是SLE患者发病率和死亡率的最强预测因素。狼疮肾炎(lupus nephritis,LN)是在确诊系统性红斑狼疮(SLE)的前提下,出现尿蛋白持续0.5g/d或(+++),和(或)细胞管型包括红细胞管型、血红蛋白管型、颗粒管型、管状管型或混合管型。有研究显示不同种族狼疮肾炎发病率有显著差异,尤其在非高加索人种中的SLE患者LN的发生率更高,其中我国在确诊SLE后出现狼疮肾炎的累积发生率为60%[1]。我国狼疮肾炎发病率高,可达50-80/10万人,其中狼疮肾炎也是我国常见的继发性肾小球疾病。14%-33%的狼疮肾炎患者对多种药物治疗无效,治疗有效的患者有27%-66%复发,而5%-20%患者10年以后发展至终末期肾病,即尿毒症。虽然LN大多数能够成功诱导缓解,但其复发率高达27%--66%,而且我国也是LN的高发国家。多种致病因素可能通过多种途径侵犯肾脏,造成狼疮肾炎,其中免疫系统紊乱是LN最基本的发病机制,因此免疫抑制治疗是LN最基本的治疗方法。对此,如何合理应用免疫抑制剂在控制最小副作用的前提下使得LN达到长期缓解减少复发,目前已成为风湿学界的研究热点。2012年美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)发布最新的狼疮肾炎治疗指南建议[2]在LN诱导缓解后推荐小剂量激素联合霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)或硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)维持治疗。临床实践工作中,我们也多采用上述维持治疗方案,但单用一种免疫抑制剂维持治疗LN的疗效不甚满意,主要为药物剂量偏大,维持时间长,副作用增多,复发率高。由于LN存在多种发生机制从而导致肾脏病变多变,因此,我们的研究探讨应用多种免疫抑制剂,MMF联合LEF(leflunomide,LEF)多靶点维持治疗难治性狼疮肾炎(包括Ⅲ/Ⅲ+Ⅴ型、Ⅳ/Ⅳ+Ⅴ型、Ⅴ型狼疮肾炎),多种免疫抑制剂减量联合使用治疗狼疮肾炎的疗效。目的狼疮肾炎(LN)维持治疗对于预防LN复发非常重要,但目前仍存在大量狼疮肾炎控制不佳,复发率高的问题,本研究比较MMF联合LEF多靶点与MMF单药维持治疗难治性狼疮肾炎(Ⅲ/Ⅲ+Ⅴ型、Ⅳ/Ⅳ+Ⅴ型、Ⅴ型狼疮肾炎)的疗效和安全性。方法将44例狼疮肾炎患者经诱导治疗达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)后随机进入多靶点组[MMF(0.5g/d)+LEF(10mg/d),n=21]与单药组[MMF(0.5g/bid),n=23],两组均同时服用强的松10mg/d或等量的其他激素,厄贝沙坦150mg/d,羟氯奎200mg bid,总随访时间18个月。主要观察终点为治疗失败,包括狼疮肾炎复发,死亡,终末期肾病,血清肌酐水平倍数递增,或因狼疮肾炎恶化需要补救治疗[如大剂量激素冲击、环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)冲击和免疫球蛋白冲击等]。其他观察指标为完全缓解率及治疗药物相关不良反应。结果1.狼疮肾炎复发率比较中:MMF联合LEF多靶点组相对MMF单药组预防肾脏复发更优,多靶点组随访18个月狼疮肾炎无复发生存率高于单药组,有统计学意义(95.2%vs 69.6%,P=0.031)。随访结束时多靶点组狼疮肾炎复发率低于单药组,但无统计学差异(4.8%vs 30.4%,P=0.070)。2.狼疮肾炎复发率在不同肾脏病理类型中的比较:Ⅳ/Ⅳ+Ⅴ型狼疮肾炎在两组中的不同类型狼疮肾炎复发率最高,MMF联合LEF多靶点组为12.5%(1/8),MMF单药组为41.7%(5/12),多靶点组的狼疮肾炎的复发率比单药组低,但无统计学意义(P=0.370)。Ⅴ型狼疮肾炎中,多靶点组未出现狼疮肾炎复发情况,单药组出现33.3%(2/6),多靶点组狼疮肾炎复发率低于单药组,但无统计学差异(P=0.192)。在Ⅲ/Ⅲ+Ⅴ型狼疮肾炎中两组均未出现狼疮肾炎复发情况。3.完全缓解率在两组比较中:MMF联合LEF多靶点组随访18个月的完全缓解生存率为81%(17/21),MMF单药组随访18个月的完全缓解生存率为43.5%(10/23),但无统计学差异(P=0.082)。与维持治疗开始前相比,完全缓解率升高在多靶点组明显高于单药组(57.2%vs 8.7%,P=0.001)。随访18个月,多靶点组的总缓解率(CR+PR)明显高于单药组,差异有统计学意义(95.2%vs 69.6%,P=0.031)。4.完全缓解率在不同肾脏病理类型中的比较:两组中均为Ⅲ/Ⅲ+Ⅴ型狼疮肾炎中完全缓解率最高,MMF联合LEF多靶点组为100%(6/6),MMF单药组为60%(3/5),但无统计学差异(P=0.182)。Ⅳ/Ⅳ+Ⅴ型狼疮肾炎完全缓解率在MMF联合LEF多靶点组为75%(6/8),MMF单药组为33.3%(4/12),但无统计学差异(P=0.171)。Ⅴ狼疮肾炎的完全缓解率在MMF联合LEF多靶点组为71.4%(5/7),在MMF单药组为50%(3/6),无统计学差异(P=0.826)。5.不良反应的比较:两组维持治疗期间出现的治疗药物相关不良反应均70%,其中感染及胃肠道症状最常见。多靶点组不良反应发生率为95.2%(20/21),其中感染发生率最高,其次为胃肠道不适,分别42.9%(9/21)和28.6%(6/21),药物相关的白细胞减少1例,脱发1例,肝酶升高1例,月经紊乱2例。单药组不良反应发生率为91.3%(21/23),其中仍是感染发生率最高,其次为胃肠道不适,分别39.1%(9/23)和30.4%(7/23),药物相关的白细胞减少2例,肝酶升高2例,月经紊乱1例,未出现脱发患者。两组治疗方案的不良反应发生率相似,无统计学差异。结论采用MMF联合LEF多靶点维持治疗难治性狼疮肾炎预防肾脏复发和维持肾脏缓解均优于MMF单药,且安全性好。
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【学位授予单位】：广州医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R593.242

【参考文献】