控制高血糖对糖尿病患者白细胞计数及炎性基因表达的影响

发布时间：2020-03-31 14:43

【摘要】：目的:随着我国人口老龄化的加剧以及人们生活方式的变化,非传染性疾病对人类健康的威胁正日益加剧。近40年来我国糖尿病的患病率已从1980年的0.7%上升至2013年的10.4%,糖尿病已经从一种少见病逐渐成为一个流行性慢性疾病。糖尿病及其并发症的发病机制尚不完全清楚,目前认为2型糖尿病与炎症反应间互为因果,二者间关联密切。白细胞计数增加及其在糖尿病中的炎症表型可能在大血管及微血管并发症中发挥关键的作用。本研究旨在探讨控制血糖是否会降低白细胞计数及炎症基因的表达,以及可能的机制。方法:本研究纳入2015年1月至2017年12月于安徽医科大学附属省立医院及网络医院选取血糖控制差的糖尿病患者(包括1型和2型糖尿病)63例作为研究对象,其中男性45例、女性18例,平均年龄为42.9±5.1岁。第一阶段根据患者血糖情况及个人意愿由专科医生确定个体化的降糖方案。收集63例糖尿病患者基线资料,包括:性别、年龄、糖尿病类型、糖尿病史、体质量指数、空腹血糖、糖化血红蛋白、合并心脑血管疾病情况、用药情况(包括糖尿病用药情况)以及实验室检查资料(包括白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数以及淋巴细胞计数,总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯);并对外周血粒细胞及单核细胞的炎症基因mRNA进行检测。第二阶段对63例糖尿病患者进行降糖治疗,3月后再次收集63例糖尿病患者资料,包括:体质量指数、空腹血糖、糖化血红蛋白、用药情况(包括糖尿病用药情况)以及实验室检查资料(包括白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数以及淋巴细胞计数,总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯);并对外周血粒细胞及单核细胞的炎症基因mRNA进行检测。将糖化血红蛋白下降超过1.5%定义为改善,未超过1.5%定义为未改善;比较两组糖尿病患者体质量指数、空腹血糖、糖化血红蛋白、用药情况(包括糖尿病用药情况)、实验室检查资料(包括白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数以及淋巴细胞计数,总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯)以及外周血粒细胞及单核细胞的炎症基因mRNA的表达情况。结果:1.根据治疗3月后糖尿病患者糖化血红蛋白下降情况将基线63例糖尿病患者分为改善组(42例)和未改善组(21例)。两组糖尿病患者平均年龄、男女比例、1型及2型糖尿病比例、新诊断糖尿病患者比例、合并高血压病比例、合并脑梗塞比例、合并冠心病比例、体质量指数、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、糖尿病主要用药情况及其它用药物情况间差异无统计学意义(p0.05)。2.降糖治疗3个月后改善组糖尿病患者空腹血糖为8.17±1.07 mol/L、糖化血红蛋白为6.78±0.87%、体质量指数为25.48±2.08 kg/m~2,总胆固醇为7.00±1.56mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇为4.17±0.94 mmol/L、甘油三酯2.77±1.44mmol/L,较基线水平下降,差异均有统计学意义(p0.05)。未改善组糖尿病患者总胆固醇为7.37±1.09 mmol/L,较基线水平下降,差异有统计学意义(p0.05)。3.降糖治疗3个月后改善组糖尿病患者糖尿病用药情况、胰岛素应用例数及比例、平均每人胰岛素使用剂量、抗血小板药物及他汀类药物均较基线时增加,差异均有统计学意义(p0.05)。未改善组糖尿病患者糖尿病用药例数及比例均较基线时增加,差异有统计学意义(p0.05)。4.降糖治疗3个月后改善组糖尿病患者白细胞计数、中性粒细胞计数及单核细胞计数分别为(7.61±1.32)×10~9/L、(5.12±1.1)×10~9/L、(0.54±0.13)×10~9/L,较基线时分别下降9.4%、11.0%及21.7%,差异均有统计学意义(p0.01);未改善组糖尿病患者白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数及淋巴细胞计数均与基线差异均无统计学意义(p0.05)。5.降糖治疗3个月后改善组糖尿病患者糖化血红蛋白的变化与白细胞计数(ρ=0.702)、中性粒细胞计数(ρ=0.782)及单核细胞计数(ρ=0.567)的变化之间均存在相关性,差异均有统计学意义(p0.01)。亚组分析显示改善组糖尿病患者糖化血红蛋白的变化与白细胞计数、中性粒细胞计数及单核细胞计数的变化之间存在相似的趋势,差异有统计学意义(p0.05)。6.降糖治疗3个月后改善组糖尿病患者胰岛素的使用剂量与糖化血红蛋白变化之间存在明显相关性(ρ=0.466);且糖尿病患者胰岛素的使用剂量与总白细胞计数(ρ=0.693)、中性粒细胞计数(ρ=0.668)、单核细胞计数(ρ=0.423)变化之间均存在明显相关性(p0.01)。回归分析显示胰岛素是改善组糖尿病患者糖化血红蛋白变化与总白细胞计数及中性粒细胞计数变化之间中介变量(F=22.2,p0.01)。7.降糖治疗3个月后改善组糖尿病患者外周血粒细胞S100A8基因、S100A9基因、S100A12基因、KLF5基因、AGER基因、DIAPH1基因、GLO1基因及IL-1基因mRNA的表达较基线明显下降,IL-4基因及IL-6基因mRNA的表达较基线明显升高,差异均有统计学意义(p0.05);未改善组糖尿病患者外周血粒细胞相关基因基因mRNA的表达较基线差异均无统计学意义(p0.05)。改善组糖尿病患者外周血单核细胞S100A8基因、S100A12基因、AGER基因、DIAPH1基因及IL-1基因mRNA的表达较基线明显下降,IL-4基因mRNA的表达较基线明显升高,差异均有统计学意义(p0.05);改善组及未改善组糖尿病患者外周血单核细胞S100A9基因、KLF5基因、GLO1基因及IL-6基因mRNA的表达较基线明显下降,差异均有统计学意义(p0.05)。8.降糖治疗3个月后糖尿病患者AGER基因表达的变化与S100A8基因表达的变化(ρ=0.333)之间存在相关性,KLF5基因表达的变化与S100A12基因表达的变化(ρ=0.417)之间存在相关性,差异均有统计学意义(p0.01)。亚组分析显示改善组糖尿病患者AGER基因表达的变化与S100A8基因表达的变化(ρ=0.235)之间存在相关性。结论:1.降低糖尿病患者的高糖状态,可使其血白细胞计数、中性粒细胞计数及单核细胞计数均明显下降。2.降低糖尿病患者的高糖状态,其糖化血红蛋白变化与白细胞计数、中性粒细胞计数变化及单核细胞计数的变化之间的均存在相关性。3.降低糖尿病患者的高糖状态,胰岛素使用剂量是糖化血红蛋白变化与总白细胞计数及中性粒细胞计数变化之间的中介变量。4.降低糖尿病患者的高糖状态,可使其粒细胞及单核细胞多个炎症基因mRNA的表达下降。
【图文】：

分层图,外周血粒细胞,单核细胞,分层图

图 1 外周血粒细胞及单核细7 粒细胞及单核细胞 mRNA 表达的检测提取粒细胞及单核细胞 RNA，逆转录合成 cDDNA 模板的阴性对照，每个样品均同时做 2 链反应（PCR）。以 18s RNA 为参照，并对所粒细胞及单核细胞 RNA 提取粒细胞或单核匀后在室温下放置约 5 分钟。4℃下以 12000入新的 EP 管中。先加入 1ml TRNzol 试剂，后剧烈振荡 15 秒，室温下放置 3 分钟。4℃，样品会分成三层：黄色下层、中间层和无色水相中，使用加样器把上层水相转移到新的 E匀后将 EP 管于室温下放置 20 分钟-30 分钟。

中介效应,白细胞计数,通径分析,糖化血红蛋白

系数为 0.04，差异有统计学意义（p＜0.05）。糖化血红蛋白变化与胰岛素使用剂量之间相关性的非标准化系数为 11.38，差异无统计学意义（p＞0.05）；糖化血红蛋白变化与中性粒细胞计数之间相关性的非标准化系数为 0.57，胰岛素使用剂量与中性粒细胞计数之间相关性的非标准化系数为 0.03，差异有统计学意义（p＜0.05）；详见图 5 及表 8。Bootstrap 检验显示，糖化血红蛋白对白细胞计数变化有显著的影响（效应大小 = 0.7396，95%CI = 0.3174，1.1618），，糖化血红蛋白通过中介变量胰岛素使用剂量对白细胞计数变化有显著的间接影响（效应大小=0.4044，95%CI = 0.1265，0.7697）；糖化血红蛋白对中性粒细胞计数变化有显著的影响（效应大小= 0.5682，95%CI = 0.1807，0.9557），糖化血红蛋白通过中介变量胰岛素使用剂量对中性粒细胞计数变化有显著的间接影响（效应大小=0.3509，95%CI =0.1178，0.7053）；详见表 9。在 3 个月时，糖化血红蛋白水平与白细胞总数和中性粒细胞计数之间呈正相关受胰岛素剂量控制。
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R587.1

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