口服叶酸干预高同型半胱氨酸血症疗效的预测模型的建立和评价

发布时间：2020-04-01 22:28

【摘要】：目的本研究旨在联合多个单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)位点确定最佳遗传风险评分(Genetic Risk Score,GRS),并构建及评价包含传统危险因素和遗传因素的不同算法的口服叶酸干预高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia,HHcy)疗效的预测模型,选出最佳预测模型,为更有效、更精准的进行HHcy干预提供科学依据。方法本研究以2014年7~12月在郑州大学第五附属医院神经内科就诊并伴有HHcy的638例患者为研究对象,每天口服5mg叶酸干预90天。按照7:3的比例将研究对象随机分为开发队列(447例)和验证队列(191例)。根据叶酸干预后血浆同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)水平,分为干预达标组(Hcy15μmol/L)和干预未达标组(Hcy≥15μmol/L)。1.采用Logistic回归分析,通过逐步回归法筛选出有意义的传统危险因素,建立传统危险因素模型。2.纳入对叶酸干预HHcy疗效有影响的SNP位点计算四种GRS,即简单相加遗传风险评分(Simple Count Genetic Risk Score,SC-GRS)、直接基于Logistic回归的遗传风险评分(Direct Logistic Regression Genetic Risk Score,DL-GRS)、多基因遗传风险评分(Polygenic Genetic Risk Score,PG-GRS)和可释方差遗传风险评分(Explained Variance Weighted Genetic Risk Score,EV-GRS)。通过受试者工作特征曲线(Receiver Operating Characteristic Curve,ROC)下面积(Area Under the Curve,AUC)、净再分类改善指数(Net Reclassification Improvement,NRI)和整体鉴别指数(Integrated Discrimination Improvement,IDI)来评估GRS对叶酸干预HHcy疗效预测的改善作用,确定最佳GRS方法。3.分别构建包含传统危险因素和遗传因素的Logistic回归模型、分类回归树(Classification and Regression Tree,CART)模型和人工神经网络(Artificial Neural Network,ANN)模型。4.从区分度和校准度两方面对构建的预测模型进行验证评价,确定最佳预测模型。结果1.基于传统危险因素的Logistic回归模型最终纳入的预测变量有:BMI、家族史、高脂血症史、脑卒中史、冠心病史、LDL-C和Hcy,其AUC(95%Confidence Interval,95%CI)为0.908(0.881-0.935)。2.四种GRS模型(SC-GRS、DL-GRS、PG-GRS和EV-GRS)的AUC(95%CI)分别为0.625(95%CI:0.574,0.677)、0.630(95%CI:0.579,0.681)、0.629(95%CI:0.578,0.680)和0.632(95%CI:0.580,0.683)。在传统危险因素的基础上加上SC-GRS后,AUC增加了0.7%,NRI和IDI分别为5.9%和1.5%,且差异都具有统计学意义(P0.05)。3.在开发队列中建立的Logistic回归模型预测模型为P=1/(1+exp[㧟(㧟11.414+3.375×高脂血症史+3.290×脑卒中史+2.347×家族史+2.219×冠心病史+0.627×LDL-C+0.385×SC-GRS+0.148×BMI+0.118×Hcy)])。CART模型包含的预测因子为脑卒中史、家族史、Hcy和冠心病史。ANN模型中包含的预测因子按照重要性大小排列分别为:脑卒中史、家族史、LDL-C、BMI、Hcy、SC-GRS、冠心病史、高脂血症史。4.预测模型在验证人群中的验证结果为:Logistic模型的AUC(95%CI)为0.879(95%CI:0.824,0.926),校准度χ~2=7.531,P=0.481;CART模型的AUC(95%CI)为0.851(95%CI:0.788,0.895),校准度χ~2=19.733,P0.001;ANN模型的AUC(95%CI)为0.953(95%CI:0.896,0.999),校准度χ~2=6.783,P=0.574。结论1.采用SC-GRS、DL-GRS、PG-GRS和EV-GRS四种GRS方法分析GRS对于叶酸干预HHcy疗效预测的改善作用,在传统危险因素的基础上加入GRS,对于疗效的预测具有改善作用,并且SC-GRS是最佳遗传风险评分方法。2.采用Logistic回归、分类回归树和人工神经网络三种方法构建包括传统危险因素和遗传因素的叶酸干预HHcy疗效的预测模型,人工神经网络预测模型的预测效能优于Logistic回归模型和分类回归树模型。
【图文】：

技术路线图,位点,叶酸,前期研究

7图 2. 1 技术路线图2.5.1 遗传风险评分的计算2.5.1.1 SNP 位点的选择结合查阅的相关文献和我们的前期研究[24, 27, 49-52]，我们选取了目前已报道的和我们新发现的共 8 个对口服叶酸干预降低 Hcy 水平有影响的 SNP 位点进行相关分析，它们分别是 MTHFR 基因的 rs1801131 和 rs1801133 位点，MTR 基因的 rs1805087 位点，MTRR 基因的 rs1801394 和 rs162036 位点，BHMT 基因的rs3733890 位点，CBS 基因的 rs706209 和 rs234706 位点。

隐藏层,BP神经网络模型,结构示意图,神经网络

树主要是有结、根、叶和分枝组成[54]，其构建包括决策树的是将总样本分为多个亚组，而后者则是决定这些亚组最终是一般通过调整参数来控制树的生长和修剪，保证在模型中既，又能去掉那些不必要的枝节。树的末端对应的是因变量的预即为叶酸干预HHcy疗效未达标的概率。工神经网络模型神经网络（Artificial Neural Network, ANN）是由大量处理单连接组成的大规模、非线性、自适应动力学系统，，具有自组习的能力[55]。其实质是人工智能研究，即利用计算机强大的物的神经网络的信息传递过程。神经网络一般包括输入层、隐藏层和输出层[56]。输入层神经隐藏层相当于所采用的统计分析模型，而输出层则表示因变研究采用的是最常用的是BP（Back Propagation）神经网络,其]。
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R589

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