【摘要】：研究背景肥胖是由于体内脂肪堆积过多或分布异常而引起的全身性低度炎症的慢性疾病。近年来,随着经济的高速发展,生活节奏的不断加快,中国人群的超重率和肥胖率均不断上升,体重超标和肥胖问题越来越受到关注。截止2016年,全球约有21亿超重或肥胖人口,而中国的肥胖率目前为17%左右,总肥胖人口数达8960万人,已成为全球肥胖人口最多的国家。肥胖既是一种独立性疾病,又是高血压、糖尿病、冠心病等一系列慢性疾病的重要危险因素,甚至可导致某些癌症等恶性疾病的发生。由此可见,全球范围内流行的肥胖以及由此引起的代谢综合征,已成为21世纪的全球公共卫生危机。因此,探明肥胖发生、发展的重要分子机制、明确关键靶标基因,对预防和治疗肥胖及相关代谢性疾病具有十分重要的理论价值及现实意义。在肥胖的发展进程中,脂肪组织是炎症反应的始动环节。脂肪组织中含有多种免疫细胞,其中巨噬细胞是参与肥胖发生的最主要免疫细胞群,巨噬细胞也是发挥促炎、引起胰岛素抵抗的关键环节,与正常脂肪组织相比,其数量可增加50%,巨噬细胞已成为目前肥胖免疫学致病机制的研究热点。巨噬细胞浸润到脂肪中称为脂肪组织巨噬细胞(adipose tissue macrophages,ATMs),ATMs有两种功能和表型截然不同的细胞亚型,即经典激活的、具有促炎作用的M1型巨噬细胞和替代激活的、具有抗炎作用的M2型巨噬细胞。Ml型巨噬细胞主要分泌促炎因子,使脂肪组织产生慢性炎症从而导致代谢紊乱和胰岛素抵抗。而脂肪组织中的M2型巨噬细胞可以抑制脂肪细胞内脂质积聚,并增强棕色脂肪的产热功能,诱导白色脂肪的米色化,从而有助于维持脂肪组织的代谢稳态。Ml和M2型巨噬细胞在脂肪组织中所占比例存在动态平衡,调节M1/M2巨噬细胞动态转变的因素与肥胖的发生密切相关,ATMs的异质性和可塑性是其在肥胖中发挥重要作用的关键因素。因此,明确维持ATMs功能稳态的调控分子可为干预肥胖进程提供有效的解决措施。免疫调节分子T细胞免疫球蛋白域与黏蛋白域4(T-cell immunoglobulin domain and mucin domain 4,Tim-4)是于2001年发现的Tim基因家族成员,该分子选择性高表达于巨噬细胞及树突状细胞,而不表达于T细胞。已有多项研究证实Tim-4可抑制巨噬细胞活性并参与肝脏免疫稳态及自身免疫病等,表明Tim-4在免疫相关疾病中的重要性,但Tim-4在肥胖中的作用未见报道。虽有文献报道,居留M2样巨噬细胞高表达Tim-4,但其在巨噬细胞表型转换中的作用并不清楚。基于巨噬细胞在肥胖发生、进展中的关键作用及Tim-4对巨噬细胞的负调控作用,结合国内外研究现状和本课题组前期研究结果,我们提出假说:Tim-4可能通过调控ATMs参与肥胖的发生、发展过程。研究目的本课题以肥胖为研究模型,探讨Tim-4在肥胖发生、发展中的关键作用及其分子机制,为肥胖的临床治疗寻找新的靶点。实验目的如下:1.明确肥胖微环境对Tim-4表达的影响2.探明Tim-4在肥胖中的作用3.明确Tim-4对巨噬细胞极化的影响4.阐明Tim-4调控巨噬细胞极化的机制5.明确Tim-4调节巨噬细胞在肥胖进展中的作用方法与结果1.肥胖微环境对Tim-4表达的影响1.1肥胖小鼠脂肪组织内Tim-4的表达升高首先,我们选择野生型(WT)小鼠通过高脂饮食(High-fat diet,HFD)诱导建立肥胖模型及db/db自发性肥胖小鼠,利用qPCR和Western blot(WB)技术检测HFD小鼠、db/db小鼠和正常饮食的对照小鼠脂肪组织中Tim-4的表达。结果发现,HFD小鼠、db/db小鼠脂肪组织中Tim-4 mRNA和蛋白的表达水平均较对照组明显上调。此结果提示,肥胖微环境可诱导脂肪组织中Tim-4的表达。1.2肥胖脂肪组织SVFs内Tim-4的表达升高为了明确脂肪组织血管基质成分(stromal vascular fraction cells,SVFs)中Tim-4的表达,我们提取了db/db小鼠及其同龄对照小鼠皮下脂肪组织内的SVFs,分别利用qPCR和流式细胞术检测SVFs中的Tim-4mRNA及蛋白的表达。结果显示,肥胖小鼠脂肪组织中SVFs及ATMs均高表达Tim-4。免疫荧光技术也进一步证实,db/db肥胖小鼠脂肪组织中的巨噬细胞表达Tim-4的水平上调。上述结果表明,肥胖小鼠ATMs中的Tim-4表达上调。1.3肥胖小鼠血清刺激上调巨噬细胞中Tim-4的表达为了进一步明确Tim-4表达与肥胖的相关性,我们利用肥胖小鼠血清(占培养基比:20%)模拟肥胖微环境,体外刺激小鼠骨髓巨噬细胞(bone morrow-derived macrophage,BMDM)。通过qPCR、WB及流式细胞术检测BMDM在肥胖小鼠血清刺激后Tim-4的表达变化。结果发现,肥胖小鼠来源的血清刺激后,BMDM表达Tim-4的水平上调。以上结果进一步证明,肥胖微环境可诱导巨噬细胞中Tim-4的表达,提示Tim-4可能通过调节巨噬细胞参与肥胖的发生、发展。2.Tim-4在肥胖中的作用2.1 Tim-4敲除小鼠的鉴定为了更好地研究Tim-4分子在肥胖发生、发展中的作用,实验室引进了Tim-4基因全身敲除(Tim-4-/-或Tim-4KO)的小鼠,并以此为模型开展相关研究。通过qPCR、WB及流式细胞术分别检测了 SVFs、BMDM以及腹腔居留巨噬细胞中Tim-4的表达,结果显示,Tim-4-/-小鼠具有明显的敲除效果,为后续实验的顺利进行奠定基础。2.2 Tim-4敲除可促进高脂饮食诱导的小鼠肥胖进程2.2.1 Tim-4敲除可加重高脂诱导的小鼠肥胖程度为了明确Tim-4在肥胖中的作用,利用WT和Tim-4-/-小鼠分别进行高脂饲喂20周建立肥胖模型。在构建肥胖模型的过程中,每周进行体重监测,发现在高脂饲喂14周后,Tim-4-/-组小鼠体重开始有明显升高的趋势。20周后处死小鼠,发现Tim-4-/-组小鼠皮下、附睾、内脏各部分脂肪组织的重量均较高,而且HE染色结果显示,Tim-4-/-组小鼠的脂肪细胞也明显增大。另外,为了明确两组小鼠的血糖调控能力是否存在差异,在高脂饲喂20周后,检测两组肥胖模型小鼠的糖耐量以及胰岛素抵抗。结果显示,Tim-4-/-组小鼠出现糖耐量减弱以及胰岛素抵抗增强的趋势。以上结果说明,在高脂饮食构建的肥胖模型中,Tim-4敲除可加重HFD诱导的小鼠肥胖程度。2.2.2 Tim-4敲除可加重肥胖引起的相关代谢紊乱我们进一步检测了两组肥胖模型小鼠血清中脂代谢及糖代谢相关分子的表达。首先发现,Tim-4-/-组小鼠的血清中甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,T-CHO)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)水平高于对照组。另外,利用ELISA试剂盒检测血清中胰岛素、瘦素、脂联素的水平,结果显示,Tim-4-/-组小鼠对胰岛素及瘦素的抵抗增强,而血清内能够改善胰岛素敏感性的脂联素水平则显著降低,说明Tim-4敲除后可加重肥胖引起的相关代谢紊乱。以上结果进一步提示,Tim-4敲除后可促进高脂饮食诱导的肥胖。2.3 Tim-4敲除对高脂诱导肥胖模型小鼠能量代谢的影响由于脂肪组织在能量代谢稳态中发挥重要作用,我们在高脂饲喂20周时,利用代谢笼检测两组肥胖小鼠能量代谢的水平,结果发现,Tim-4-/-组小鼠耗氧量水平显著降低,提示Tim-4敲除后可抑制小鼠能量代谢的水平。为了更加明确Tim-4是否影响脂肪组织调控能量代谢,我们分离了两组肥胖模型小鼠的棕色脂肪及白色脂肪,利用qPCR和WB技术检测棕色脂肪组织中产热功能的标记分子解偶联蛋白l(uncoupling protein 1,UCP1),发现Tim-4敲除后可降低UCP1的表达,提示Tim-4敲除后减弱棕色脂肪的产热功能。另外,白色脂肪的米色化也是增强能量代谢的重要方式,因此利用qPCR技术检测皮下脂肪组织中米色化指标的表达,发现Tim-4敲除后UCP-1、Ear2、Tmem26、CD137mRNA的水平显著降低。以上结果均表明,Tim-4敲除后可使小鼠的能量代谢功能减弱。3.Tim-4对巨噬细胞极化的影响ATMs的极化和招募在肥胖的发生发展过程中发挥关键性作用,在肥胖的脂肪组织中,M1/M2型巨噬细胞的比例出现失衡,即M1型促炎巨噬细胞比例上调,M2型抑炎巨噬细胞比例下调,从而导致脂肪组织慢性炎症,而脂肪组织的局部炎症也会促进周边组织巨噬细胞募集至脂肪组织,从而进一步促进肥胖的发展进程。3.1 Tim-4敲除对高脂诱导肥胖小鼠脂肪组织巨噬细胞表型的影响利用Tim-4-/-和同窝对照小鼠通过HFD建立肥胖模型,ELISA检测血清炎症因子水平,结果发现,Tim-4-/-小鼠血清中TNF-α、IL-6的水平上调,提示Tim-4敲除后促进全身炎症水平。提取两组肥胖小鼠皮下脂肪组织的SVFs,利用qPCR和流式细胞术检测SVFs内M1/M2巨噬细胞的比例。qPCR结果显示,Tim-4-/-小鼠SVFs中高表达M1型巨噬细胞的标志性分子,如iNOS、TNF-α、Ccl2等,而低表达M2型巨噬细胞的标志性分子,如CD206、Argl、Retnla等。流式细胞术结果也表明,Tim-4-/-小鼠ATMs中Ml型巨噬细胞(CDllb+CDllc+)比例上调、M2型巨噬细胞(CDllb+CD206+)比例下调。另外,免疫荧光技术结果显示,Tim-4-/-小鼠ATMs中iNOS上调、Ym-1的表达下调。最后,我们还利用WB技术检测了附睾脂肪组织的SVFs中iNOS及Ym-1的表达,所得结论与免疫荧光的结果一致。以上结果共同表明,Tim-4敲除后可导致高脂诱导肥胖小鼠模型SVFs内M2型巨噬细胞的比例降低,从而促进体内的炎症反应。3.2 Tim-4调控M1/M2巨噬细胞的比例平衡3.2.1 Tim-4敲除可促进巨噬细胞内促炎因子的表达为了进一步明确Tim-4对巨噬细胞功能的调控作用,分别诱导培养正常饮食的Tim-4-/-与WT 鼠的BMDM,利用 LPS(100ng/ml)或IL-4(20ng/ml)处理24h,然后检测刺激前后巨噬细胞内炎症因子的表达变化。利用qPCR技术检测M1/M2巨噬细胞相关标记分子的表达,与SVFs结果相一致,当利用LPS将BMDM诱导成M1表型后,与对照组相比,Tim-4-/-小鼠来源的BMDM高表达M1型巨噬细胞标志性分子,如iNOS、TNF-α、Ccl2等,而当利用IL-4将BMDM诱导成M2表型后,Tim-4-/-小鼠来源的BMDM低表达M2型巨噬细胞的标志性分子,如CD206、Argl、Retnla等。WB结果显示,LPS刺激后Tim-4-/-组小鼠的BMDM表达iNOS的水平上调,而IL-4刺激后则可下调Ym-1的表达。以上结果表明,Tim-4敲除后可促进M1型巨噬细胞相关促炎因子的表达,提示Tim-4可能与巨噬细胞的表型转化有关。3.2.2 Tim-4敲除可促进巨噬细胞向M1促炎表型转化为了明确Tim-4在巨噬细胞表型转化中的作用,利用流式细胞术检测LPS或IL-4刺激后两组巨噬细胞的表型变化。结果显示,LPS刺激后Tim-4敲除使Ml型巨噬细胞的比例上调,同时IL-4刺激后M2型巨噬细胞比例下调。以上结果与体内结果一致,表明Tim-4敲除后导致M2型巨噬细胞的比例下调,提示Tim-4可能通过调节M1/M2巨噬细胞的平衡参与肥胖进程。为了明确肥胖微环境对Tim-4调节M1/M2巨噬细胞平衡的影响,利用肥胖小鼠血清分别刺激Tim-4-/-及对照小鼠来源的BMDM,流式细胞术检测其表型变化。结果发现Tim-4-/-小鼠来源的BMDM经肥胖小鼠血清刺激后M1型巨噬细胞比例上调,M2型巨噬细胞比例下调。以上结果进一步证明,Tim-4可调控M1/M2型巨噬细胞的比例平衡。4.Tim-4调控巨噬细胞极化的机制巨噬细胞在维持M1/M2表型的平衡会涉及多种机制,目前比较明确的主要信号分子和转录因子有:信号传导及转录激活因子(STAT)、核因子κB(NF-κB)、干扰素调节因子(IRF)以及过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)、肝X受体(LXR)等。实验室前期发现,Tim-4可通过NF-κB通路调节巨噬细胞产生NO,推测Tim-4可能通过NF-κB通路调控M1/M2型巨噬细胞的比例平衡。4.1 Tim-4对NF-κB通路的影响为进一步明确肥胖微环境下Tim-4对NF-κB通路的影响,我们利用db/db肥胖小鼠及对照小鼠血清分别刺激Tim-4敲除与WT鼠来源的BMDM,结果发现,肥胖小鼠的血清可以促进两组BMDM中NF-κB p65的磷酸化,但Tim-4-/-组NF-κB p65的活化程度更强。利用HEK293细胞分别转染Tim-4过表达及对照质粒DNA,然后均转染pNF-KB-luc双荧光报告基因质粒,检测两组中NF-κB的激活水平是否存在差异,结果发现Tim-4过表达后可以抑制NF-κB的激活。Tim-4-/-与WT小鼠的BMDM分别利用LPS(100ng/ml)进行刺激,于刺激后0、15、30min收取细胞蛋白,利用WB技术检测NF-κB信号通路中IKKα/β、IKBα、p65的活化情况,结果发现在LPS的刺激下,Tim-4敲除可增强NF-κB信号通路中IKKα/β、IKBα、p65的活化。以上结果证明,Tim-4敲除后可促进LPS诱导的巨噬细胞NF-κB通路的活化。4.2 Tim-4通过NF-κB通路调节巨噬细胞极化为了明确NF-κB通路在Tim-4调控巨噬细胞极化中的作用,我们利用NF-κB通路抑制剂对BMDM进行处理,观察Tim-4-/-与WT小鼠的BMDM表达M1、M2型巨噬细胞表型分子的差异。首先,对两组BMDM进行LPS刺激18h后,然后分别加入DMSO及NF-κB通路抑制剂处理6h,qPCR检测M1型巨噬细胞相关促炎因子的表达,结果发现,LPS刺激可促进Tim-4敲除BMDM促炎分子iNOS、TNF-α、IL-1β的表达,而NF-κB通路抑制剂组则可逆转该效应。另外,两组BMDM分别进行LPS或IL-4刺激,并加入DMSO或NF-κB通路抑制剂处理,利用流式细胞术检测巨噬细胞极化的比例。结果发现,LPS刺激后Tim-4-/-组BMDM中M1型比例显著上调,IL-4刺激后M2型比例下调,而NF-κB通路抑制剂组中则未发现明显差异。以上结果证实,Tim-4通过NF-κB通路调节巨噬细胞的极化。5.Tim-4调节巨噬细胞在肥胖中的作用5.1 Tim-4敲除的巨噬细胞对脂肪细胞产热功能、米色化的影响为了进一步明确Tim-4对脂肪细胞能量代谢的影响,将3T3-L1细胞系诱导为成熟的脂肪细胞,分别与IL-4刺激的Tim-4-/-与WT小鼠的BMDM共培养24h,然后检测两组巨噬细胞对脂肪细胞产热功能及米色化相关标记分子的影响。利用qPCR技术检测共培养后脂肪细胞中UCP-1、Ear2、Tmem26及CD137的表达,结果发现,与Tim-4敲除的巨噬细胞共培养的脂肪细胞表达上述分子显著降低,说明巨噬细胞敲除Tim-4后可抑制脂肪细胞的产热功能以及向米色脂肪的转化。5.2 Tim-4敲除的巨噬细胞转输对肥胖进程的影响为了明确Tim-4调节巨噬细胞在肥胖进程的具体作用,在HFD诱导的肥胖小鼠模型中进行了ATMs转输实验。首先,利用WT小鼠进行高脂饲喂10周后,分别通过F4/80+磁珠分选纯化正常饮食WT及Tim-4-/-小鼠的ATMs,经腹腔注射转输到高脂喂养的WT小鼠,每隔4天转输1次,共转输6次。GTT及ITT结果显示,Tim-4KO-ATMs转输组小鼠糖耐量减弱,胰岛素抵抗无明显差异,Tim-4KO-ATMs转输组较WT-ATMs组附睾脂肪重量较高,但无统计学差异。另外,检测了血清中胰岛素、脂联素、TG、TC的水平,结果显示,Tim-4KO-ATMs转输组小鼠血清中胰岛素及TG的水平明显升高,其余指标无明显差异。为了明确Tim-4是否通过促进脂肪细胞的米色化增强能量代谢,qPCR检测了脂肪组织中产热功能及米色化相关标记分子的表达,结果发现,Tim-4KO-ATMs组小鼠附睾脂肪内低表达UCP-1、Ear2和Tmem26。最后,为了明确巨噬细胞Tim-4对脂肪组织内炎性因子表达的影响,qPCR检测结果发现,Tim-4KO-ATMs转输组小鼠附睾脂肪内高表达促炎因子TNF-α及IL-6,而抑炎分子Argl、Retnla的表达则较低。以上结果表明,Tim-4可调节巨噬细胞促炎功能,影响脂肪组织的代谢水平,进而干预肥胖进程。综上,本课题首次研究了Tim-4在肥胖中的表达变化,明确了 Tim-4在肥胖发生发展中的作用,并证明了 Tim-4分子通过NF-κB通路调控巨噬细胞功能抑制高脂饮食诱导的肥胖,为肥胖的干预提供新的潜在靶点。
【图文】：
ｍ图１肥胖脂肪组织中Ｔｉｍ－４的表达升高逡逑Ａ．ｑＰＣＲ检测高脂小鼠及ｄｂ／ｄｂ小鼠脂肪组织中Ｔｉｍ－４邋ｍＲＮＡ的表达；Ｂ．Ｗｅｓｔｅｍ逡逑Ｂｌｏｔ检测高脂及ｄｂ／ｄｂ小鼠脂肪组织中Ｔｉｍ－４蛋白的表达。逡逑Ｆｉｇｕｒｅｌ邋Ｅｎｈａｎｃｅｄ邋ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ邋ｏｆ邋Ｔｉｍ－４邋ｉｎ邋ａｄｉｐｏｓｅ邋ｔｉｓｓｕｅ邋ｆｒｏｍ邋ｏｂｅｓｅ邋ｍｉｃｅ．逡逑
图２肥胖脂肪组织ＳＶＦｓ中Ｔｉｍ－４的表达升氋逡逑Ａ．ｑＰＣＲ检测ｄｂ／ｄｂ小鼠ＳＶＦｓ中的Ｔｉｍ－４邋ｍＲＮＡ的表达；Ｂ？流式细胞术检测ｄｂ／ｄｂ逡逑小鼠ＡＴＭｓ中Ｔｉｍ－４的表达；Ｃ．免疫荧光检测ｄｂ／ｄｂ小鼠脂肪组织ＡＴＭｓ中Ｔｉｍ－４逡逑的表达。逡逑
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R589.2
【相似文献】
相关期刊论文 前10条
1 付威;姜英;王婷玉;张赫;董佳琦;万朋;;巨噬细胞极化与肿瘤的研究进展[J];吉林医药学院学报;2019年02期
2 廖成水;毛福超;程相朝;;巨噬细胞极化在微生物感染中的作用研究进展[J];中国预防兽医学报;2019年03期
3 徐晓伟;魏建超;刘珂;邵东华;李蓓蓓;曹瑞兵;陈溥言;马志永;胡敬东;邱亚峰;;不同激活状态的巨噬细胞对流行性乙型脑炎病毒感染的影响[J];中国动物传染病学报;2019年02期
4 邢士刚;;巨噬细胞在慢性阻塞性肺疾病发病机制中的作用研究[J];中国实用医药;2019年12期
5 程相朝;毛福超;;巨噬细胞极化形成的影响因素研究进展[J];动物医学进展;2019年06期
6 巢汝;黄靓;屈顺林;张弛;;巨噬细胞能量代谢与动脉粥样硬化[J];生命的化学;2018年03期
7 崔凡;穰真;王有为;杨戈;;AIDS患者巨噬细胞对白念珠菌的吞噬和灭活功能研究[J];中国麻风皮肤病杂志;2017年04期
8 孟董超;王东;宋娟;卢彦珍;;巨噬细胞极化在冠状动脉粥样硬化发生发展中的作用研究进展[J];长治医学院学报;2017年02期
9 李雪岩;杨玉玉;陈君;;中药抗巨噬细胞泡沫化的研究进展[J];药学与临床研究;2017年05期
10 袁锋;尚茹茹;张锦;温婷;李爱萍;刘晓红;;巨噬细胞极化与动脉粥样硬化[J];中华临床医师杂志(电子版);2015年22期
相关会议论文 前10条
1 姚芳苡;黄自坤;傅颖媛;;人巨噬细胞极化相关长链非编码RNA表达谱筛选及研究[A];第十二届全国免疫学学术大会摘要汇编[C];2017年
2 李枋;霏李杰;;扶正解毒方对共培养体系下肿瘤相关巨噬细胞表型变化影响的实验研究[A];第一届青年中西医结合肿瘤学术论坛论文集[C];2015年
3 白力;张文兰;窦晶莉;王永福;;组蛋白修饰与巨噬细胞极化的关系[A];第十届全国免疫学学术大会汇编[C];2015年
4 史玉玲;王又明;丰美福;;巨噬细胞激活作用的研究[A];中国细胞生物学学会第五次会议论文摘要汇编[C];1992年
5 程相朝;毛福超;廖成水;;巨噬细胞极化形成的影响因素研究进展[A];中国畜牧兽医学会动物微生态学分会第五届第十三次全国学术研讨会论文集[C];2018年
6 曾娇;;巨噬细胞极化对炎症性疾病的影响[A];第十三届全国免疫学学术大会摘要汇编[C];2018年
7 李小鹏;张伦理;;巨噬细胞极化现象与结核病的关系[A];中华医学会2014全国微生物学与免疫学学术年会论文汇编[C];2014年
8 陈罗泉;万晓朋;韩泉;王青青;;白细胞介素27在巨噬细胞抗病毒天然免疫应答中的作用研究[A];浙江省免疫学会第十次学术大会论文集[C];2016年
9 马晓媛;田李星;靳贺;梁华平;;创伤/烧伤后单核—巨噬细胞变化及调节措施研究进展[A];2015第十一届全国中西医结合灾害医学大会、江苏省中西医结合学会第二届灾害医学学术会议、中华卫生应急电子杂志第二届编委会会议暨2015江苏国际医疗器械科技博览会学术论文集[C];2015年
10 马翠卿;胡光磊;尹晓琳;胡洁;杨建岭;王秀荣;魏林;;A族链球菌诱导巨噬细胞坏死而非凋亡[A];河北省免疫学会第六次免疫学大会资料汇编[C];2010年
相关重要报纸文章 前10条
1 主持人 王建新;巨噬细胞的多面人生[N];医药经济报;2015年
2 通讯员 李静 记者 胡德荣;恶性肿瘤巨噬细胞未必皆“恶人”[N];健康报;2014年
3 张化;新技术有望延长血小板保存期[N];中国医药报;2003年
4 张化;半乳糖可延长血小板保存期[N];中国医药报;2003年
5 兰克;以尝试用巨噬细胞治瘫痪[N];科技日报;2000年
6 记者 张家伟;巨噬细胞水平影响血压高低[N];健康报;2019年
7 ;癌细胞能通过“别吃我”信号逃避巨噬细胞[N];中国科学报;2019年
8 记者 房琳琳;“别吃我”! 癌细胞还有第二种方式对巨噬细胞这样说[N];科技日报;2017年
9 本报记者 张晔 通讯员 蔡心轶 张翰文;肥胖伤肝？原来是巨噬细胞在作怪[N];科技日报;2016年
10 唐颖 倪兵 陈代杰;巨噬细胞泡沫化抑制剂研究快步进行[N];中国医药报;2006年
相关博士学位论文 前10条
1 林妍;let-7a-2-3p/PIK3CG模块对结核分枝杆菌感染的巨噬细胞凋亡水平的动态调控机制研究[D];吉林大学;2019年
2 琴瀚姣;PI3Kγ抑制剂通过调控肿瘤相关巨噬细胞提高CA4纳米药物对乳腺癌疗效的研究[D];吉林大学;2019年
3 沈东辉;NF-κB调控巨噬细胞亚型在实验性自身免疫性神经炎中的作用及其机制研究[D];吉林大学;2019年
4 张思悦;基于自噬调控肿瘤相关巨噬细胞表型极化的金纳米粒抗肿瘤机制研究[D];中国人民解放军海军军医大学;2019年
5 李天亮;LAPF促进抗细菌天然免疫反应及其机制研究[D];中国人民解放军海军军医大学;2019年
6 刘国科;泛素连接酶Nedd4l对巨噬细胞Toll样受体信号转导的影响[D];中国人民解放军海军军医大学;2019年
7 李华;结核分枝杆菌诱导的人巨噬细胞蛋白质组研究及快生菌构建探索[D];华中农业大学;2017年
8 范婷婷;TIPE2调控调节性T细胞胸腺外迁及M2巨噬细胞极化的分子机制研究[D];中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院);2018年
9 成雪;酪蛋白糖肽抑制巨噬细胞炎症反应的分子机制研究[D];中国农业大学;2015年
10 邵柏棕;巨噬细胞β-arrestin-1在动脉粥样硬化和多发性硬化中的作用及机制研究[D];中国人民解放军海军军医大学;2018年
相关硕士学位论文 前10条
1 张玉薇;基于元分析的结核分枝杆菌感染巨噬细胞免疫应答关键基因的挖掘及验证[D];吉林大学;2019年
2 葛秋月;人纤溶酶原丝氨酸蛋白酶结构域制备及其对巨噬细胞极化影响的探究[D];吉林大学;2019年
3 习大林;BLP耐受通过上调MARCO表达增强巨噬细胞吞噬能力的研究[D];南方医科大学;2019年
4 王文明;骨关节炎患者CD163+巨噬细胞的分布、表型及临床相关性分析[D];安徽医科大学;2019年
5 孟庆元;右美托咪定对巨噬细胞糖酵解的影响及潜在机制研究[D];中国人民解放军海军军医大学;2019年
6 周旋;富含亮氨酸/赖氨酸抗菌肽调控肿瘤相关巨噬细胞极化和抑制乳腺癌转移的作用研究[D];辽宁师范大学;2019年
7 吴磊;AngⅡ通过上调Cx43活化NF-κB信号通路诱导巨噬细胞M1型极化的作用研究[D];石河子大学;2019年
8 侯九洲;亚精胺对巨噬细胞极化的影响及其调控肝癌转移研究[D];河南大学;2019年
9 张梦迪;桑黄多酚对巨噬细胞和脂肪细胞间交互作用的影响[D];河南大学;2019年
10 荣建芳;ROS和HIF-1α的相互作用调控幽门螺杆菌诱导的巨噬细胞极化[D];南昌大学;2019年
，
本文编号：
2670244
