类风湿关节炎患者滤泡辅助性T细胞及其IL-29受体水平的临床意义

发布时间：2020-05-22 01:53

【摘要】：背景:类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种与机体异常免疫反应有关的全身性自身免疫性疾病,病因及发病机制尚不十分清楚,目前认为与免疫、遗传、环境等多种因素相关,其中免疫紊乱是RA的主要发生机制。研究发现RA患者血液及滑膜中存在着比例或功能异常的T、B淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞,它们持续产生大量的细胞因子和炎性分子,促进RA的发生发展。目前认为T淋巴细胞的异常活化以及T细胞依赖的B细胞反应是RA发病的主要原因,其中CD4~+T细胞的大量浸润是RA发病的关键因素。外周血滤泡辅助性T细胞(Tfh cells)是近年来发现CD4~+T细胞亚群之一,不仅可刺激B细胞增殖、分化并最终形成生发中心(germinal center,GC),而且对维持B细胞成熟、增殖,促使免疫球蛋白发生类别转换至关重要。既往研究:Tfh细胞通过辅助B细胞促进抗CCP抗体产生参与RA的发病,抗CCP抗体阳性的RA患者血清IL-29水平与疾病活动性呈显著正相关。但Tfh细胞是否参与RA关节破坏、是否参与RA疾病活动及其与抗CCP抗体的关系研究报道尚少;RA患者Tfh细胞表面的IL-29受体水平尚不明确,Tfh细胞是否在IL-29作用下参与RA发病亦不清楚,其与疾病活动性及各种临床及实验室指标之间的相关性未见报道。因此,研究类风湿关节炎患者滤泡辅助性T细胞及其表面IL-29受体表达水平,探讨其与各种临床及实验室指标的相关性,有助于进一步揭示Tfh细胞及IL-29在RA发病机制中的作用,为预防和治疗该病提供新的靶点。目的:通过流式细胞术检测RA患者外周血Tfh细胞及其表面IL-29受体表达水平,分析其与临床指标及实验室指标的相关性,探讨Tfh细胞及Tfh细胞表面IL-29受体表达水平在RA发病及病情进展中的作用。方法:本研究纳入30例2017年1月至5月于某院风湿免疫科住院的RA患者,所有患者均符合1987年美国风湿病学会(ACR)RA分类标准或2010年ACR和欧洲抗风湿联盟(EULAR)提出的RA分类标准。同时纳入30名年龄和性别匹配的健康体检者作为健康对照(HC)。收集RA患者临床资料,包括性别、年龄、病程、晨僵时间、患者健康评估问卷(HAQ)、类风湿因子(RF)、红细胞沉降率(ESR)、抗环瓜氨酸多肽抗体(CCP)、C-反应蛋白(CRP)、血清免疫球蛋白水平(IgA,IgG,IgM)、血清补体水平(C3,C4)、关节X线平片、关节彩超、肿胀关节数(SJC)、压痛关节数(TJC)等。根据RA患者关节X线平片、关节彩超及查体,评估关节破坏情况,将上述RA患者分为关节骨侵蚀组(15例)与无关节骨侵蚀组(15例);我们用流式细胞术检测30例RA患者和30例HC的外周血单个核细胞(PBMCs)CD3-PerCP,CD4-PerCP,CXCR5-APC,ICOS-PE,PD-1-PerCP,CD40L-FITC,OX40-FITC标记的不同类型Tfh细胞比例及IL-28R-PE,IL-10R-FITC标记的CD4~+CXCR5~+Tfh细胞表面IL-29受体表达水平,比较RA患者与HC的不同类型Tfh细胞及CD4~+CXCR5~+Tfh细胞表面IL-29受体表达水平的差异,分析其与临床及实验室指标的相关性。结果:(1)RA患者组外周血CD4~+CXCR5~+、CD4~+CXCR5~+ICOS~+、CD4~+CXCR5~+OX40~+、CD4~+CXCR5~+CD40L~+Tfh细胞占CD4~+细胞的百分比显著高于HC组,差异具有统计学意义(p0.05)。(2)RA患者组外周血CD4~+CXCR5~+Tfh细胞表面IL-28R和IL-10R水平显著高于HC组,差异具有统计学意义(p0.05)。(3)RA患者的CD4~+CXCR5~+、CD4~+CXCR5~+OX40~+、CD4~+CXCR5~+CD40L~+Tfh细胞占CD4~+细胞的百分比及CD4~+CXCR5~+Tfh细胞的IL-10R水平与DAS28(ESR)呈正相关(r=0.533,p=0.002;r=0.594,p=0.001;r=0.440,p=0.015;r=0.423,p=0.02)。CD4~+CXCR5~+、CD4~+CXCR5~+OX40~+、CD4~+CXCR5~+CD40L~+Tfh细胞占CD4~+细胞的百分比与抗CCP抗体水平呈明显正相关(r=0.406,p=0.026;r=0.401,p=0.028;r=0.429,p=0.018)(4)无关节骨侵蚀组Tfh细胞水平与晨僵时间,ESR,HAQ,SJC呈明显正相关(p0.05)。结论:(1)RA患者Tfh细胞水平显著升高,且与疾病活动度呈正相关,提示RA患者外周血Tfh细胞水平很可能成为评估RA患者疾病严重程度的参考指标之一。(2)Tfh细胞表面标志物在RA中表达水平各异,提示Tfh细胞可通过多种途径参与RA的发生发展。(3)本研究首次检测RA患者外周血CD4~+CXCR5~+Tfh细胞表面IL-29受体水平显著高于HC组,且Tfh细胞水平与抗CCP抗体水平呈明显正相关,提示IL-29可能与RA患者Tfh细胞表面的IL-29受体结合,参与RA自身抗体产生。(4)本研究首次检测RA患者外周血CD4~+CXCR5~+Tfh细胞表面IL-29受体水平与疾病活动度正相关,且在无关节骨侵蚀组Tfh细胞水平与病情活动性指标呈明显正相关,提示IL-29通过作用于Tfh细胞表面的IL-29受体在疾病进展早期可能影响RA患者的疾病活动。
【图文】：

0.13)。RA 组明显高于 HC 组，差异具有统计学意义(0.001，p＜0.001，p＜0.001)。RA 患者外周血 CD4+CXCR5+PD1+CD4+细胞的百分比与 HC 组无统计学差异(p＞0.05）（见表 4.2 和图表 4.2RA和 HC 外周血 Tfh 细胞水平(%)参数 RA患者 (n=30) HCCD4+CXCR5+Tfh 6.65(5.90，8.00)*6.10(5CD4+CXCR5+ICOS+TfhCD4+CXCR5+CD40L+TfhCD4+CXCR5+OX40+TfhCD4+CXCR5+PD1+Tfh0.79±0.35***0.69±0.30***0.20(0.20，0.33)***0.10(0.00，0.10)0.30(00.20(00.10(00.10(0正态分布计量资料以平均值 标准差表示，非正态分布以中位数（四分位间距注：*表示 RA 与 HC 比较，p＜0.05，**表示 RA 与 HC 比较，p＜0.01，***比较，p＜0.001。

图4.1（B）RA和 HC外周血CD4+CXCR5+OX40+Tfh细胞占 CD4+细胞的百分比RA HC图4.1（C）RA和HC外周血CD4+CXCR5+CD40L+Tfh细胞占 CD4+细胞的百分比4.3 RA 患者和 HC 外周血 Tfh 细胞表面 IL-29 受体表达水平RA 患者外周血 Tfh 细胞的 IL-28R 和 IL-10R 水平分别为 35.23 6.36，16.64 5.76；HC 组外周血 Tfh细胞的 IL-28R 和 IL-10R 水平分别为 17.33 2.70，13.76 3.42。RA 患者组明显高于 HC 组，差异具有统计学意义(p＜0.001，p＜0.05)（见表 4.3和图 4.2）。表 4.3 RA 和 HC 外周血 Tfh 细胞表面 IL-29 受体水平(%)参数 RA患者 (n=30) HC (n=30)IL-28RIL-10R35.23±6.36***16.64±5.76*17.33±2.7013.76±3.42正态分布计量资料以平均值 标准差表示。注：*表示 RA与 HC比较，p＜0.05，，**表示 RA
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R593.22

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本文编号：2675264