早发糖尿病的筛查及临床分析和2例MODY3患者的分子遗传学研究

发布时间：2020-06-04 18:05

【摘要】：目的 分析年龄小于40岁的经典1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)、成人迟发型自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults,LADA)及2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的临床特点,并进一步分析其慢性并发症的危险因素。方法对近2年来于我院内分泌科住院的发病年龄小于40岁的糖尿病患者进行临床筛查,记录一般情况,包括身高、体重、腰围、臀围、家族史、自发酮症,均行OGTT试验,检测0min及120min血糖、C肽及胰岛素,血脂、HbA1C,系统检查其代谢综合征及慢性并发症情况。比较不同类型糖尿病临床特点及分析慢性并发症的危险因素。结果纳入的早发糖尿病患者共322例,有45例(14%)患者为经典T1DM,49例(15%)患者为LADA,其中GADA阳性者占44.9%,IAA阳性者占14.3%,213例(66%)患者为T2DM,其他类型糖尿病共15例(占5%),包括从53例临床疑诊为MODY3的患者里筛查出的2例MODY3患者。1.经典T1DM、LADA及T2DM组患者临床特点比较:与T2DM组相比,经典T1DM及LADA患者有较低的FCP、120minCP、FINS、120minINS(均P0.001);有较早的发病年龄,较低的BMI、TG、非HDL、LDL、腰围、臀围、腰臀比(均P0.05);有较高的FPG、HbA1C及HDL水平(均P0.001);HOMA-IR、HOMA-β较低(均P0.05),IAI较高(P0.05);“三多一少”症状、自发酮症患病率明显较高(均P0.001),糖尿病家族史、代谢综合征发生率则较低(均P0.001)。经典T1DM的FCP、120minCP、FINS、120minINS、HOMA-IR、HOMA-β均较LADA低,IAI较LADA高(均P0.001)。而神经病变的患病率为经典T1DM最高,LADA组最低(P0.001);大血管病变的发生率为T2DM最高,LADA组最低(P0.001);2.微血管病变危险因素分析:LADA和T2DM患者微血管病变的共同危险因素是病程(相应的OR值分别为4.44和3.366,均P0.05)和血糖控制不佳(HbA1C≥7%时,OR值分别为4.14和2.01,均P0.05)。而非HDL水平(OR值为7.532,P=0.008)是LADA患者发生微血管病变的危险因素;TC4.5mmol/L(OR值为1.926,P=0.043)是T2DM患者发生微血管病变的高危因素。3.大血管病变危险因素分析:T2DM患者和经典T1DM患者大血管病变的共同危险因素是病程延长(OR值分别为2.81和1.18,均P0.05)。T2DM患者发生大血管病变的危险因素还有合并MS、超重/肥胖、低HDL及高非HDL水平(OR值分别为1.721、0.228、3.637、2.258,均P0.05)。4.周围神经病变危险因素分析:经典T1DM、LADA和T2DM患者神经病变的共同危险因素是病程(相应的OR值分别为1.276、5.2和5.392,均P0.05)。而T2DM神经损害的危险因素还有血糖控制不佳(HbA1C≥7%时,OR值为1.61)。结论1.与T2DM患者比较,LADA及经典T1DM的胰岛功能较差,有更小的BMI、腰围及臀围,且合并代谢综合征、家族史的发生率均较低,“三多一少”症状及自发酮症患病率较高。且经典T1DM的胰岛功能更差于LADA。2.微血管病变危险因素:LADA和T2DM患者微血管病变的共同危险因素是病程和血糖控制不佳,血脂紊乱可能也是两组微血管病变的共同危险因素。3.大血管病变危险因素:T2DM患者大血管病变的危险因素是病程延长、合并MS、超重/肥胖及血脂紊乱。病程延长也是经典T1DM患者大血管病变的危险因素。4.周围神经病变危险因素:经典T1DM、LADA和T2DM患者神经病变的共同危险因素是病程延长。血糖控制不佳是另一个引起T2DM患者发生神经病变的危险因素。目的 目前尚未见有关我国内蒙古地区青少年起病的成人型糖尿病3型(Maturity onset diabetes of the young type 3,MODY3)的报道,MODY3是由肝细胞核因子(HNF1α)基因突变引起的一类常染色体显性遗传病,是糖尿病中最常见的一种特殊类型糖尿病,为进一步研究HNF1α基因的分子遗传学特征,我们对筛查成功的2例MODY3家系进行深入研究。方法1、根据2例先证者临床资料及家系资料:首先对先证者直系亲属进行病史采集,通过现场调查收集一般资料,收集家系成员性别、年龄、代系、身高、体重、发病时间及病程,收集好信息后统一建档,在采血对象完全自愿情况下抽血留取标本,绘制家系图谱。2、HNF1α基因检测:对2个家系成员进行外周血DNA提取,用PCR技术扩增MODY3所有外显子,将PCR产物纯化并进行双向测序,通过DNASTAR软件将测序结果与NCBI上的正常序列进行比对分析。3、收集临床表现及治疗随访:对2例MODY3家系中所有患者的临床表现进行收集,并使用磺脲类药物进行治疗,对血糖控制及慢性并发症情况进行随访。结果1.基因特点:通过先证者HNF1α基因10个外显子的测序,成功发现2个MODY3家系基因突变位点。家系1中3名糖尿病患者外显子2的171号密码子CGG→CGA,是使精氨酸变为谷氨酰胺的错义突变(Arg171Gln),且筛查到5种基因多态性位点(Leu17Leu、Ile27Leu、Leu459Leu、Ser574Gly、Ser487Asn)。而在家系2中发现5名糖尿病患者外显子2的131号密码子AGC→AGT,是使精氨酸突变为色氨酸的错义突变(Arg131Trp),及4种基因多态性位点(Leu17Leu、Leu459Leu、Ser574Gly、Ser487Asn)。2.临床特点:2例先证者发病年龄均小于40岁,有家族史,“三多一少”症状明显,伴有超敏C反应蛋白(hypersensitive C reactive protein,hs-CRP)水平降低,肾糖阈下降,且对磺脲类药物敏感。结论1、发现2个从未在内蒙古地区报道的HNF1α基因突变位点(c.512GA,p.Arg171Gln及c.391CT,p.Arg131Trp)和5种基因多态性位点,上述基因突变似乎是导致MODY3患者发生糖尿病最重要的原因。2、2个家系符合MODY3的临床特点及常染色体显性遗传模式。
【图文】：

各类型糖尿病的患病率

家系1先证者的测序峰图
【学位授予单位】：内蒙古医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R587.1

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本文编号：2696769