砷甲基化代谢酶基因多态性对其甲基化代谢能力及砷性皮肤损伤发生风险影响的研究

发布时间：2020-07-08 18:07

【摘要】：目的:砷是被世界卫生组织国际癌症研究机构确认的致癌物质。长期饮用高砷水可引起膀胱癌、肝癌、肺癌以及皮肤癌。由于饮水砷暴露涉及的范围广、威胁人口多、病情危害极大,现已成为严重的公共卫生问题。无机砷进入机体在肝脏内进行的甲基化代谢过程为:五价无机砷(iAs~(5+))进入体内进行两次还原后生成三价的一甲基砷(MMA~(3+)),然后被氧化甲基化生成五价的二甲基砷(DMA~(5+)),最后又被还原成三价的二甲基砷(DMA~(3+)),以DMA~(3+)作为最终的产物。在相同水平的饮水砷暴露条件下,人群并不全都患病且个人间因砷暴露而表现出来的疾病症状的轻重程度也不完全相同。因此,我们可以进一步的推测除了个体因素外,遗传因素同样也在砷中毒发病过程中起着重要作用。遗传因素主要为甲基化代谢酶基因多态性的不同,其中直接参与砷甲基化代谢酶基因的多态性对砷甲基化代谢能力及砷中毒发病风险影响的意义最大,如PNP、GSTO、AS3MT。本研究主要探讨砷甲基化代谢酶基因多态性对其甲基化代谢能力及砷性皮肤损伤发生风险的影响。目前国内外对这方面的研究较少并且研究结果也不尽相同并,备受争议。综上所述,通过收集中国云南省大理市弥渡县某饮水型砷暴露地区人群的相关资料,来探讨砷甲基化代谢酶基因多态性与人体砷甲基化代谢能力和砷性皮肤损伤发生风险之间的关系,研究结果可为该研究领域提供我国的人群数据资料。研究方法:研究对象的选择:本调查研究的地点为云南省大理市弥渡县某温泉型高砷暴露村,纳入标准:1)要求被调查的村民自小生长在本村且无长期外出打工或居住史。2)要求被调查的村民在调查开始前的一周无含砷食物和含砷药物的食用史。排除标准:排除了患有慢性肝病、肾病等可影响砷甲基化代谢的疾病。问卷调查:在展开调查前,要对所有的调查人员进行专业培训。只有培训合格才能参与接下来的调查。本次的问卷调查收集的信息包括:1)调查对象的个人信息:年龄、性别、民族等。2)饮水情况:饮水年限、饮用水源等。3)疾病史:既往病史、用药史、现病史等。4)生活习惯:吸烟史、饮酒史。健康检查:由专业培训的调查人员来对人群进行体检,以《中国砷中毒诊断标准(WS/T211-2001)》为砷中毒疑似病例的诊断标准。样品采集:随机尿样与口腔拭子的采集要与健康检查同时进行,采集后要做好标记。当天工作完成后,要第一时间将采集好的样品运送到最近的实验室并且冻存在-20℃的冰箱中。全部的样本收集完成后,要将样本运回实验室并置于-80℃的冰箱中以备后续的分析使用。尿砷浓度测定:使用氢化物发生-冷井捕集-原子吸收分光光度法来测定尿中各形态砷的含量,单位μg/L。基因型分析:使用Typer软件进行自动解读质谱检测的分子量峰,将其转化显示为SNP位点所对应分子量的质谱峰图,以此检测出SNP位点的信息。质量控制:为了减少本调查过程中所产生的误差,本研究要求所有参与调查的人员均需在参与调查前接受专业培训。在调查的过程中,参与调查的人员要依据工作手册来进行询问,禁止诱导性的询问。调查人员在填写调查问卷时要仔细核对调查信息从而避免漏项与错填。在健康检查过程中,要求严格遵循《中国砷中毒诊断标准(WS/T211-2001)》的标准来进行砷中毒的诊断。统计学方法:采用SPSS22.0统计软件建立数据库,对数据进行统计分析。P0.05则差异有统计学意义。结果:1.本次的研究对象来自云南省大理市弥渡县的某温泉型高砷暴露村庄,共有289个样本。该人群尿tAs的平均水平为115.14 ug/L。其中,男性115人,占39.8%,女性174人,占60.2%。吸烟及饮酒的比例分别为23.9%及18.0%。有砷性皮肤损伤症状者为53人,占18.3%;本研究检测了该人群样本的4个基因9个位点的多态性。9个SNP位点均满足哈温平衡定律(P0.05)。2.线性回归分析结果表明,调整了年龄、性别、吸烟、饮酒以及尿tAs后。GSTO1(RS11509438)位点SNP突变可显著增高MMA%水平(P0.05)。PNP、AS3MT、GSTO1及GSTO2的8个SNP位点的各砷甲基化指标在野生型和突变型之间均无显著性差异(P0.05)。3.多因素Logistic回归分析结果表明,调整了年龄、性别、吸烟、饮酒以及尿tAs后。PNP、AS3MT、GSTO1及GSTO2的9个SNP位点PNP(RS1049564)、AS3MT(RS10748835、RS3740390、RS3740393、RS7085104、RS11191439)、GSTO1(RS4925、RS11509438)和GSTO2(RS156697)对饮水砷暴露引起的皮肤损伤无显著影响(P0.05)。结论:1.砷甲基化代谢酶GSTO1(RS11509438)位点的基因多态性与砷甲基化代谢能力有关,该位点SNP的突变(CA/AA)可显著增高MMA%的水平,但对皮肤损伤发生风险无显著性影响。2.PNP(RS1049564)、AS3MT(RS10748835、RS3740390、RS3740393、RS7085104、RS11191439)、GSTO1(RS4925)和GSTO2(RS156697)的多态性对砷甲基化代谢及皮肤损伤发生风险均无显著性影响。
【学位授予单位】：中国医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R599.1

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本文编号：2746868