双膦酸盐治疗原发性骨质疏松症安全性系统评价再评价和药物假期的探讨

发布时间：2020-07-19 22:39

【摘要】：目的:对长期使用双膦酸盐(Bisphosphonates,BPs)治疗原发性骨质疏松症(Primary Osteoporosis,POP)所导致的不良反应进行系统评价再评价。结合循证研究结果,对广州某医院长期使用BPs治疗POP的疗效与安全性进行回顾性分析,探讨药物假期开展的必要性和可行性。方法:1.计算机检索Cochrane Library、PubMed、Web of science、中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)及万方数据库,并进行手工检索,收集BPs治疗POP的安全性系统评价/Meta分析,提取心血管不良反应、致癌性、下颌骨坏死和非典型性骨折等主要结局指标。采用AMSTAR工具评价纳入系统评价的方法学质量,运用Revman5.3软件对心血管不良反应进行Meta分析,其他结局指标进行描述性统计分析。2.对广州某三甲医院长期使用BPs治疗POP的疗效和安全性进行回顾性分析,纳入标准为(1)连续口服阿仑膦酸盐(70mg/周)或静脉注射唑来膦酸盐(5mg/年)≥3年的POP患者;(2)年龄≥50岁;排除标准为(1)排除使用其他类别抗骨质疏松药物的POP患者;(2)排除各类继发性骨质疏松症患者。收集所有患者基本人口学资料,基线及用药1、2、3、4、5、6年腰椎L1-4、股骨颈和全髋关节骨密度(Bone mineral density,BMD),血清I型原胶原N-端前肽(Procollagen type I N-peptide,PINP),β-I型胶原羧基端肽(β-isomerized carboxy-telopeptide of type I collagen,β-CTX),N端骨钙素(N-osteocalcin,N-OT)及甲状旁腺素(Parathyroid Hormone,PTH),用药期间骨折情况、罕见不良反应发生情况等指标,采用重复测量方差分析方法对每年骨密度和骨转换标志物指标进行统计分析。3.利用WHO骨折风险评估分类标准对回顾性分析筛选出的使用BPs年限≥3年的患者进行骨折低、中、高风险分类,分析各类骨折风险患者用药前后疗效指标BMD、PINP、β-CTX、N-OT和PTH变化特点,并筛选出骨折中低风险患者用药年限≥3年后骨密度T值-2.5且未发生骨折的患者,并一一进行电话访问,确定可以进入药物假期的患者人数。组内比较采用配对t检验。结果:1.共纳入有关BPs安全性的系统评价19篇,包括5种BPs引起的严重不良反应,其中,心血管不良反应9篇、非典型性骨折3篇、骨折愈合延迟2篇、致癌性4篇、下颌骨坏死1篇,所有纳入的系统评价均发表在2009至2016年之间,AMSTAR评分均为中高等质量(6-10分)。心血管不良反应Meta分析结果显示,使用BPs后房颤和严重房颤发生率明显高于其它抗骨质疏松药及安慰剂(RR=1.14,95%CI:1.01-1.29,P=0.03,I_2=0.0%),(RR=1.33,95%CI:1.07-1.65,P=0.01,I_2=22%)。对其它不良反应进行描述性分析结果显示,长期使用BPs会增加非典型性骨折和下颌骨坏死发生率,延长骨折愈合时间。2.长期使用BPs治疗POP疗效和安全性分析结果显示:(1)一共纳入使用阿仑膦酸年限≥3年并且骨密度记录连续≥3年的患者53例,平均年龄为(75.85±10.67)岁,平均用药年限为(4.83±1.54)年。腰椎BMD用药后第5年比治疗前增加+12.58%,并且与基线相比差异有统计学意义(P0.05);股骨颈BMD在第3年增长最多为+3.52%,第6年为-4.79%;全髋关节BMD在第3年增长最多为+6.68%,第6年为-1.16%。PINP、β-CTX等骨转换标志物水平随着用药年限的增加,下降的幅度减小,甚至有上升的趋势。PINP指标在第0.25、0.5、1、2、3年与基线比较差异均有统计学意义(P0.05)。(2)一共纳入使用唑来膦酸年限≥3年并且骨密度记录连续≥3年的患者23例,平均年龄为(70.05±9.16)岁,平均用药年限为(4.10±1.00)年。腰椎BMD第5年增长最多为+21.22%,股骨颈BMD在第4年增长最多为+1.04%,第6年为-2.09%;全髋关节BMD在第4年增长最多为+1.97%,第6年为-5.21%。唑来膦酸组的PINP和N-OT指标第1、2、3、4、5年的水平明显低于基线水平,β-CTX指标第1、2、3、4年水平明显低于基线水平。(3)长期使用阿仑膦酸的155名患者当中14人在用药期间出现脆性骨折,脆性骨折发生率为9.03%,6人存在骨折愈合延迟;长期使用唑来膦酸的70名患者当中1人在用药期间疑似发生非典型性骨折,两人存在骨折愈合延迟。3.药物假期可行性分析结果显示:(1)一共纳入使用阿仑膦酸年限≥3年并且用药前后均有BMD记录的患者73人(低风险39人,中风险18人,高风险16人),用药≥3年前后BMD比较,三类骨折风险患者BMD均有增加,骨折中风险患者组BMD有明显的增加;而从BMD部位分析,则是腰椎BMD有明显增加。用药≥3年前后骨生化指标比较,骨折中风险患者PINP和N-OT有明显的下降,低风险组N-OT有明显的下降。用药≥3年后可以考虑进入药物假期的患者:低风险患者31名,中风险患者16名。(2)一共纳入使用唑来膦酸年限≥3年并且用药前后均有BMD记录的患者40人(低风险4人,中风险10人,高风险26人),用药≥3年后骨折低风险组股骨颈和全髋关节BMD有所下降,但腰椎有所增加;中风险组则有所增加,且是腰椎BMD增加最为明显;骨折高风险组腰椎和全髋关节BMD则有所下降,但股骨颈有所增加。用药≥3年后可以进入药物假期的患者:低风险患者4名,中风险患者6名。结论:系统评价再评价结果发现BPs治疗骨质疏松引起的严重不良反应主要为心血管不良反应特别是房颤,长期使用会增加罕见且严重不良反应。BPs治疗POP的疗效在连续用药3-5年时间内稳步上升或较为稳定,但在用药3-5年后会有明显下降趋势,并有可能增加罕见不良反应的发生率,可见有必要对长期使用BP s的POP患者开展药物假期,但由于符合进入药物假期的患者样本例数过少及随访时间较长,药物假期开展具有一定的难度。
【学位授予单位】：暨南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R580
【图文】：

房颤,发生率,对照组

BPs组vs对照组房颤发生率Meta分析结果（RCT）

房颤,发生率,对照组

BPsvs对照组严重房颤发生率Meta分析结果（RCT）

变化情况图,变化情况,患者,阿仑膦酸盐

暨南大学硕士学位论文(2) 长期口服阿仑膦酸盐的患者骨密度变化情况对 BMD 进行回顾性研究数据分析，结果显示：长期口服阿仑膦酸盐的患者在用药前 3 年腰椎和全髋关节两个部位 BMD 均呈上升趋势，但股骨颈 BMD 前 2 年呈下降趋势，第 2 年到第 3 年间才有所升高；腰椎 BMD 用药第 3 年后仍呈上升趋势，但在用药第 5 年后有明显的下降趋势；而全髋关节和股骨颈 BMD 在用药第 3 年后开始有明显的下降，在用药第 6 年后 BMD 水平低于基线水平（详见图 7）。方差分析结果显示，各部位用药后每年的 BMD 水平与基线水平相比，只有用药第 5 年时腰椎 BMD 与基线水平相比差异有统计学意义（P<0.05）（详见表 8）。

【参考文献】