遗传因素对体脂分布及糖尿病的关联研究

发布时间：2020-07-24 17:23

【摘要】：肥胖是2型糖尿病发生的重要危险因素之一,其对2型糖尿病的影响不仅取决于脂肪含量,还取决于脂肪分布形式。鉴于遗传因素对体脂分布的重要作用,本研究以遗传角度入手从三个方面研究了中国汉族人群体脂肪分布的遗传特征及导致2型糖尿病发生的遗传机制。首先,纳入2958名社区来源的个体,系统性探讨了全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)报道的与体脂分布粗略指标包括体重指数(body mass index,BMI)、腰围和腰臀比(waist-to-hip ratio,WHR)等相关的遗传位点与精细量化指标包括腹部皮下脂肪面积(subcutaneous fat area,SFA)、腹内脂肪面积(visceral fat area,VFA)以及 VFA/SFA的相关性,发现ALDH2 rs671与总人群VFA和VFA/SFA 比值相关(P分别为9.64×10-5和6.54×10-4),此种相关性由饮洒介导,该变异位点与饮洒组VFA和VFA/SFA 比值存在显著相关(P分别为1.45×10-4和4.65×10-3),而在非饮酒组中与两个指标均无关;发现LYPLAL1 rs574367与女性SFA相关(P=0.0015),MC4R rs17782313与女性VFA相关(P=2.93×10-4)。随后,入选32个与东亚人群全身性肥胖指标BMI相关的位点和11个与WHR相关的位点构建两种遗传风险评分(genetic risk score,GRS),即BMI-GRS和WHR-GRS,分别作为两种脂肪分布的工具变量,采用孟德尔随机化策略,通过两阶段最小二乘法(two-stage least squares estimator,2SLS)确认了全身性肥胖与Stumvoll 1相胰岛素分泌指数存在因果关联(β=0.113,P=0.001)而中心性肥胖与Gutt-ISI胰岛素敏感性指标具有因果关联(β=-0.139,P=0.013)。最后,以同样方法在前瞻队列人群中(n=6476)论证了中心性肥胖与高血糖风险存在因果关联,理论计算得出WHR每升高1个SD高血糖发生风险升高65.7%(95%CI=1.069～2.569,P=0.024);亦验证了全身性肥胖与随访时稳态模型胰岛β细胞功能指数(homeostasis model assessmentofcellfunction,HOMA-β)(β=0.143,P=0.001)和中心性肥胖与 Gutt-ISI的因果关联(β=-0.379,P=0.022)。总之,本研究发现LYPLAL1、MC4R和ALDH2可能参与了中国人腹内脂肪和皮下脂肪分布的调控。应用孟德尔随机化的方法,发现不同类型体脂分布对胰岛素敏感性和胰岛素分泌指标的影响有所区别,全身性肥胖与胰岛素分泌存在因果关联,中心性肥胖与胰岛素抵抗存在因果关联,而后者介导了中心性肥胖促进高血糖的发生。
【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R587.1
【图文】：

Ｆｉｇｕｒｅ邋１．邋Ａｌｃｏｈｏｌ邋ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ邋ｍｅｄｉａｔｅｄ邋ｔｈｅ邋ｅｆｆｅｃｔ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ＡＬＤＨ２邋ｌｏｃｕｓ邋ｏｎ邋ｖｉｓｃｅｒａｌ邋ｆａｔ逡逑ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ逡逑图Ａ、Ｂ、Ｃ分R%为ｒｓ６７１与腹内脂肪（ＶＦＡ）、腹部皮下脂肪（ＳＦＡ）和腹内脂肪与皮逡逑下脂肪比值（ＶＦＡ／ＳＦＡ）的箱式图。ＶＦＡ、ＳＦＡ、ＶＦＡ／ＳＦＡ比值不符合正态分布，用中位数逡逑和上下四分位间距组成的箱式图来表示，线条的两端表示最大值和最小值。总人群饮酒组逡逑ｒｓ６７１不同基因型与ＶＦＡ和ＶＦＡ／ＳＦＡ比值相关性的Ｐ分别为１．４５Ｘ１０－４和４，６５ｘ＿ｌ0－３。男性逡逑饮酒组的ｒｓ６７１基因型与ＶＦＡ和ＶＦＡ／ＳＦＡ比值相关性的Ｐ分别为４．２２ｘｌ0＿５和０．００３１。括逡逑号内数字表示为每个分组样本量。．Ｐ是采用加性模型校正年龄、性别和ＢＭＩ计算而得。逡逑

龄、性别和ＢＭＩ，后，ＷＨＲ和糖代谢性状存在明Ｍ关联（Ｐ＜0．0５）。逡逑三、ＢＭＩ和ＷＨＲ与糖代谢性状的孟德尔随机化研究逡逑１邋ＢＭＩ－ＧＲＳ和ＷＨＲ－ＧＲＳ模型的构建逡逑校正年龄和性别的多元线性０归模型发现，加权ＢＭＩ－ＧＲＳ和ＢＭＩ存在显逡逑著正相关（Ｐ＝０．０３６，ＳＥ＝０．００５，Ｐ＝４．６２ｘｌ０—１３），随着邋ＢＭＩ－ＧＲＳ邋每增加邋１邋个风逡逑险等位基因数目，ＢＭＩ升高约０．０３６邋ＳＤ邋（约为０．１２ｋｇ／ｍ＿２）。此外，它还与ＷＣ、逡逑ＷＨＲ及体脂含漗具有相关性（Ｐ介于２．５Ｘ１０－１１？１．６１Ｘ１０－５）。与之对比，模型校正逡逑年龄、性别和ＢＭＩ后，发现加权ＷＨＲ－ＧＲＳ和ＷＨＲ存在显著ＩＥ相关，随着ＷＨＲ－逡逑ＧＲＳ每增加１个风险等位基因数目，ＷＨＲ升高约０．０２９邋ＳＤ邋（ｐ＝０．０２９，邋ＳＥ＝０．００６，逡逑Ｐ＝ｌｘｌ０＿７），而ＷＨＲ－ＧＲＳ与ＢＭＩ、ＷＣ以及体脂含量未见明显相关性。ＢＭＩ－ＧＲＳ逡逑和ＷＨＲ－ＧＲＳ的分布直方图如图２所示。逡逑Ａ逦Ｂ逡逑

由乎ＳＨＤＳ邋ＩＩ队列和ＦＡＤＥ队列跨越相＿，的时间梯度，故统计分析阶段采用逡逑合并数据的方式，总称为３年随访队列（ｎ＝４６８３）。排除７５４名基线有２型糖尿逡逑病的个体以后，最终３年随访队列纳入３９２９名研究对象。（见

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本文编号：2769155