应用免疫疗法治疗2型糖尿病的动物实验研究

发布时间：2020-07-28 09:49

【摘要】：糖尿病(diabetes mellitus)是由体内胰岛素相对或绝对不足,或靶细胞对胰岛素敏感性降低,或胰岛素本身存在结构上的缺陷而引起的体内碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种慢性疾病。据世界卫生组织最新公布数据显示,糖尿病已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后的第三大疾病。全球糖尿病患者目前已有3.82亿人,其中,2型糖尿病(T2DM)患者占糖尿病患者总数的90%以上。据估计全世界每分钟就有6人死于该病,T2DM已成为一个严峻的健康问题。然而,至今尚无针对病因的特异性的药物问世。T2DM的特征是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能丧失甚至凋亡。肥胖伴随着慢性低水平的炎症状态,是引起T2DM的主要风险因素。目前认为,高血糖,淀粉样蛋白沉积,氧化应激,炎症因子IL-1β等的大量释放是诱发胰岛素抵抗和β细胞凋亡从而导致T2DM的主要机理,而这些机理都与组织炎症密切相关。免疫治疗已成为T2DM治疗领域研究的热点。在本论文工作中,我们分别从被动免疫治疗和主动免疫治疗两个方向入手,一方面探索了人静脉注射用免疫球蛋白(IVIg)对hIAPP转基因小鼠的治疗作用;另一方面,我们设计并制备了一种特异靶向IL-1β的新型T2DM治疗性疫苗A1β,研究了其对于KK-A~y小鼠的治疗作用。我们的研究结果表明,IVIg和A1β疫苗都能够明显降低T2DM模型小鼠的血糖水平,改善血糖控制,增强胰岛素敏感性,抑制β细胞凋亡,改善胰岛功能,降低炎症水平。进一步对它们的作用机理进行了初探,发现IVIg是通过降低胰脏组织中IAPP毒性寡聚体的水平,增进β细胞的自噬功能,调节NF-κB炎症信号通路的正常化,降低IL-1β,TNF-α和IL-6等炎症因子的水平等途径发挥疗效;而A1β疫苗则是从根本上下调了机体IL-1β的基因表达水平,抑制炎症因子的产生,纠正了胰岛和机体系统炎症状态,从而起到保护胰岛功能,改善血糖代谢的作用。此外,IVIg和A1β疫苗两种免疫制剂都具有安全性较高,副作用小的优点。我们的研究工作揭示了IVIg和A1β疫苗在T2DM以及其他炎症相关的疾病治疗方面具有良好的临床应用前景。
【学位授予单位】：山东农业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R587.1
【图文】：

胰岛素敏感性,β细胞功能,相互作用,患者

图 1 肥胖与遗传倾向在 T2DM 患者胰岛素敏感性方面的相互作用（C. RonalFig. 1 Interaction between obesity and genetic predisposition to T2DM on in.2 β细胞功能异常和凋亡

血糖水平,激动剂,绿色,红色

7图 3 调节 T2DM 血糖水平正常化的各种潜在药物靶点。拮抗活性（红色），激动剂活性（绿色箭g. 3 Various potential targets and points of interference to normalize blood glucoselevels intype II dy/antagonistic activities are depicted as red bars, activating/agonistic activities are depicted as green

15图 4 IL-1β引发的炎症和控制细胞应答(Bagby 1989)。Fig. 4 IL-1β initiates inflammation and controls essential cell responses.

【参考文献】